儿童非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是年龄在18周岁以下的儿童及青少年肝脏慢性脂肪变性，累及5%以上肝脏细胞，并除外饮酒及其他(tā)明确致病因素导致肝脏慢性脂肪沉积的临床病理(lǐ)综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代謝(xiè)应激性肝损伤。肥胖是儿童NAFLD的独立危险因素，美國(guó)儿童NAFLD患病率為(wèi)3%～11%[1]。亚洲及中國(guó)儿童的NAFLD患病率分(fēn)别為(wèi)6.3%和3.4%[2]。而在肥胖及超重儿童中NAFLD患病率显著增高，為(wèi)50%～80%，并成為(wèi)儿童慢性肝病的常见原因。

病例呈现

男孩，15岁，肥胖體(tǐ)型，體(tǐ)重78Kg，身高165cm，體(tǐ)重指数28.7，腹围92cm。喜碳水饮料，近两年来，ALT持续高值维持在2-5倍正常值上限。近日肝功能(néng)TBiL：20.6umol/L，DBiL：8.73umol/L，A/G=43.2/28.0，ALT：190U/L，AST：92.3U/L，ALP：236.0U/L，GGT：83U/L，BUN：4.2mmol/L，Cr：74.0umol/L，GLU：5.7mmol/L，TG4.23 mmol/L，TC3.12 mmol/L，LDL2.46 mmol/L，AFP：1.28ng/ml，CA125：456.4U/ml。PT16.0秒(miǎo)，INR：1.41。病毒性肝炎标志(zhì)物(wù)(甲-戊型)：HBsAb、HBcAb均阳性，余均阴性。超声提示肝區(qū)回声衰减，FibroScan：CAP388 dB/m，LSM达5.2Kpa。

病理(lǐ)解读：80%以上的肝细胞大泡样脂肪变性，汇管區(qū)较明显的炎症，轻度界面炎，小(xiǎo)叶炎轻微，零星可(kě)见，肝细胞气球样变明显局部形成细胞团，轻度窦周纤维化，汇管區(qū)纤维化增生。NAS评分(fēn)6分(fēn)(脂肪变性3分(fēn)，小(xiǎo)叶炎1分(fēn)，气球样变2分(fēn))，纤维化S1。

诊断非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。

NAFLD自然史及并发症

由于儿童发育的特殊性及缺乏疾病前瞻性研究，NAFLD自然史目前仍不十分(fēn)明确，但NAFLD患儿肝病进展速度主要取决于初次肝活检的严重程度，肥胖(特别是向心性肥胖)、胰岛素抵抗、ALT>80 U/L、AST/ALT>1、持续高水平γ-GT和胆汁酸是NASH和肝纤维化进展的危险因素[3]。单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)进展缓慢，成人随访10～20年肝硬化发生率仅0.6%～3.0%，而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25[4]。近年来数据显示，儿童NASH进展為(wèi)终末期肝病的发生率与成人接近，一旦发生肝硬化，30%～40%将在10年内死亡[5]。

最近一项研究报道儿童NAFLD寿命较正常对照显著缩短，在对66例儿童NAFLD进行20年的随访过程中，2例(3.03%)因失代偿性肝硬化进行了肝移植，13例再次肝活检者中4例肝纤维化进展(30.8%)。NASH常被认為(wèi)是NAFL病情进展的一种疾病状态，可(kě)显著增加肝细胞肝癌及心血管疾病的发生率[6]。

如何进行临床诊断?

儿童NAFLD大多(duō)处于NAFL阶段，可(kě)无任何临床表现，仅有(yǒu)少部分(fēn)进展為(wèi)NASH，伴严重肝损害时才表现出慢性肝病相关临床症状。临床诊断标准需符合以下1～5项，和(6)或(7)中任何1项：(1)年龄在18周岁以下，无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性<140 g/周，女性<70 g/周;(2)除外其他(tā)可(kě)导致脂肪肝的特定病因;(3)除原发疾病临床表现外，部分(fēn)患者可(kě)伴有(yǒu)乏力、消化不良、肝區(qū)隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及體(tǐ)征;(4)可(kě)有(yǒu)超重、肥胖(向心性肥胖)、空腹血糖升高、脂代謝(xiè)紊乱、高血压等代謝(xiè)综合征;(5)ALT升高大于正常值上限的1.5倍(60 U/L)并持续3个月以上;(6)肝脏影像學(xué)表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准;(7)肝活检组织學(xué)改变符合脂肪性肝病的病理(lǐ)學(xué)诊断标准。

NAFL凡具备下列第(1)、(2)项，同时满足第(3)、(4)项中任何1项者即可(kě)诊断：(1)具备临床诊断标准1～3项;(2)生化检查基本正常;(3)影像學(xué)表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准;(4)肝脏组织學(xué)表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。

NASH凡具备下列第(1)、(2)、(3)项或第(1)、(4)项者即可(kě)诊断：(1)具备临床诊断标准1～ 3项;(2)不明原因血清ALT>60 U/L并持续3个月以上;(3)影像學(xué)表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准;(4)肝脏组织學(xué)表现符合脂肪性肝炎诊断标准。

NASH及其相关肝硬化凡具备下列第(1)、(2)项，同时满足第(3)、(4)项中任何1项者即可(kě)诊断：(1)具备临床诊断标准1～3项;(2)有(yǒu)多(duō)元代謝(xiè)紊乱和(或)脂肪肝的病史;(3)影像學(xué)表现符合肝硬化诊断标准;(4)肝组织學(xué)表现符合肝硬化诊断标准。

如何进行组织學(xué)诊断?

肝脏细胞脂肪变性>5%是儿童NAFLD最低组织學(xué)诊断标准，但儿童NASH肝汇管區(qū)病变常较小(xiǎo)叶内严重。NAFL：肝脏细胞脂肪变性，无脂肪性肝炎表现，伴或不伴肝纤维化。NASH：肝脏细胞脂肪变性伴炎症改变，伴或不伴肝细胞气球样变及纤维化;腺泡3區(qū)气球样变、腺泡1區(qū)常无气球样变。NAFLD伴纤维化：NAFL或NASH伴门静脉、门静脉周围、窦周或桥接样纤维化。

NAFLD病理(lǐ)诊断和疗效评估参照美國(guó)國(guó)立卫生研究院NASH临床研究病理(lǐ)工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分(fēn)(NAFLD activity score，NAS)。NAS為(wèi)半定量评分(fēn)系统，由3部分(fēn)组成：(1)肝细胞脂肪变性：0～3 分(fēn)，分(fēn)别為(wèi)<5%、5%～<33%、 33%～<66%、≥66%;(2)小(xiǎo)叶内炎症(20倍◊镜下计数坏死灶)：0～3分(fēn)，分(fēn)别為(wèi)无、<2个、2～4个、>4个;(3)肝细胞气球样变：0～2分(fēn)，分(fēn)别為(wèi)无、少见、多(duō)见。总分(fēn)8分(fēn)，0～2分(fēn)可(kě)排除NASH，3～4分(fēn)為(wèi)NASH可(kě)能(néng)，5～8分(fēn)可(kě)诊断NASH。

尽管肝活检是區(qū)分(fēn)NAFL与NASH以及判断NAFLD分(fēn)级和分(fēn)期的金标准，但考虑到有(yǒu)创性及经济负担，NAFLD的临床诊断无需肝活检证实。肝活检的指征参照欧洲儿科(kē)胃肠病、肝病和营养學(xué)协会(ESPGHAN)推荐标准[7]：(1)经常规检查和诊断性治疗仍未明确诊断者;(2)年龄在10周岁以上，ALT升高或B超证实脂肪肝经3～6个月减肥及生活方式干预后仍无明显改善者;(3)对于有(yǒu)NASH家族史、肝脾肿大、酶學(xué)及血清纤维化指标显著升高或有(yǒu)合并症患者可(kě)将年龄标准放宽。

如何进行无创诊断?

B型超声是临床应用(yòng)范围广泛的影像學(xué)诊断工具，根据肝前场回声增强(“明亮肝”)､遠(yuǎn)场回声衰减，以及肝内管道结构显示不清楚等特征诊断脂肪肝。然而，B型超声对轻度脂肪肝诊断的敏感性低，特异性亦有(yǒu)待提高，因為(wèi)弥漫性肝纤维化和早期肝硬化时也可(kě)观察到脂肪肝的典型特征[8]。

受控衰减参数(CAP)是一项基于超声的肝瞬时弹性成像平台定量诊断脂肪肝的新(xīn)技术，CAP能(néng)够检出5%以上的肝脂肪变，准确區(qū)分(fēn)轻度肝脂肪变与中-重度肝脂肪变。然而，CAP与B型超声相比容易高估肝脂肪变程度，当BMI > 30 kg/m2、皮肤至肝包膜距离>25 mm以及CAP的四分(fēn)位间距≥40 dB/m时，CAP诊断脂肪肝的准确性下降[9]。CAP區(qū)分(fēn)不同程度肝脂肪变的诊断阈值及其动态变化的临床意义尚待明确。

CT和MRI检查诊断脂肪肝的准确性不优于B型超声，主要用(yòng)于弥漫性脂肪肝伴有(yǒu)正常肝岛以及局灶性脂肪肝与肝占位性病变的鉴别诊断[8]。磁共振波谱分(fēn)析能(néng)够检出5%以上的肝脂肪变，准确性很(hěn)高，缺点是花(huā)费高和难以普及。

近年来，影像學(xué)技术的进展显著提高了肝纤维化的无创评估能(néng)力[10]。基于FibroScan的振动控制瞬时弹性成像(VCTE)检测的肝弹性值(LSM)对NAFLD患者肝纤维化的诊断效率优于NFS、APRI、FIB-4等预测模型，有(yǒu)助于區(qū)分(fēn)无/轻度肝纤维化(F0，F1)与进展期肝纤维化(F3，F4)，但是至今仍无公认的阈值用(yòng)于确诊肝硬化[11]。肥胖症会影响FibroScan检测成功率，高达25%的患者无法通过M探头成功获取准确的LSM值。此外，LSM值判断各期纤维化的阈值需要与肝病病因相结合;重度肝脂肪变(CAP值显著增高)、明显的肝脏炎症(血清氨基酸转移酶>5×正常值上限)、肝淤血和胆汁淤积等都可(kě)高估LSM值判断肝纤维化的程度。基于MRI的实时弹性成像(MRE)对NAFLD患者肝硬化诊断的阳性预测值与VCTE相似，但MRE阴性预测值更高。

如何治疗?

治疗首要目标是控制體(tǐ)重、改善胰岛素抵抗、防治代謝(xiè)综合征及其相关终末期器官病变;次要目标是减轻肝脏脂肪变性，避免NASH的发生及肝病进展，预防或减少肝硬化、肝癌等发生。加强健康宣教，改变生活方式，是儿童NAFLD的一線(xiàn)干预方案[12]。

诊治體(tǐ)会

该患儿门诊治疗过程服用(yòng)降肝酶药物(wù)，获得了一过性的肝酶下降，但體(tǐ)重并无明显下降，生活方法难以改变。