随着肿瘤治疗方法的不断发展，肿瘤患者预后得到极大改善，与肿瘤治疗药物(wù)相关的并发症日渐凸显，成為(wèi)影响患者生存的重要问题。化疗目前仍是多(duō)种肿瘤的主要治疗方法，其直接或间接地对心脏产生不同程度的损伤，即心脏毒性，所致心脏毒性的发生甚至在治疗结束后数年，限制了肿瘤患者治疗方案的选择，对患者生存及预后也有(yǒu)重要影响。新(xīn)兴學(xué)科(kē)-心脏肿瘤病學(xué)涉及化疗药物(wù)所致心脏毒性的机制、临床表现、如何监测和防治，对于改善肿瘤患者预后及延長(cháng)生存期至关重要。

1 流行病學(xué)

近年来，随着肿瘤患者生存期的延長(cháng)，抗肿瘤治疗相关的并发症发病率和死亡率均有(yǒu)所增加，心血管疾病在肿瘤幸存者中的发病率和死亡率位居第二位，仅次于肿瘤复发 。一项有(yǒu)关乳腺癌患者的综合分(fēn)析发现，乳腺癌患者10年后因心脏疾病所致死亡的风险，已超过肿瘤本身的影响 。有(yǒu)研究发现，化疗所致亚临床心脏毒性的发病率為(wèi)临床心脏毒性的3倍，更应得到关注 。有(yǒu)关儿童肿瘤患者的研究发现，在肿瘤诊断的15~25年后，儿童肿瘤患者的心脏死亡发生风险為(wèi)正常人的8.2倍，充血性心力衰竭的发生风险增加15倍，心血管疾病的发生风险增加10倍，中风的发生风险增加9倍 。

2 常见的致心脏毒性化疗药物(wù)及其机制

2.1 蒽环类

蒽环类药物(wù)為(wèi)最常见可(kě)引起心脏毒性的化疗药物(wù)，其临床应用(yòng)受到限制，常见药物(wù)包括多(duō)柔比星、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌等。蒽环类药物(wù)所致的心脏毒性可(kě)以表现為(wèi)急性或慢性。急性心脏毒性发生在化疗中或治疗结束后立即出现，心肌炎或心律失常多(duō)见，大多(duō)可(kě)逆且可(kě)控；而慢性心脏毒性其表现可(kě)在治疗结束数十年后出现，其中充血性心力衰竭较為(wèi)常见，多(duō)数不可(kě)逆，严重影响恶性肿瘤患者的生存质量及预后。

蒽环类药物(wù)所致心脏毒性的机制目前考虑与其铁螯合物(wù)的形成有(yǒu)关，可(kě)以催化自由基的形成，自由基形成后可(kě)以干扰心肌细胞内的線(xiàn)粒體(tǐ)功能(néng)，从而影响心肌细胞的收缩功能(néng)。此外，氧化应激还可(kě)导致脂质过氧化、心肌细胞空泡化及坏死。也有(yǒu)研究指出，蒽环类药物(wù)所致的心脏毒性与心肌细胞内的拓扑异构酶-Ⅱβ有(yǒu)关，其通过与DNA及拓扑异构酶-Ⅱβ结合导致细胞坏死，动物(wù)实验发现心肌细胞表达与DNA代謝(xiè)拓扑异构酶-Ⅱβ有(yǒu)关 。该分(fēn)子可(kě)能(néng)成為(wèi)将来保护心肌药物(wù)研究的一个靶点。

2.2 抗代謝(xiè)药物(wù)

5-氟脲嘧啶和其前體(tǐ)药物(wù)卡培他(tā)滨為(wèi)继蒽环类药物(wù)后另一类比较常见的能(néng)够引起心脏毒性的化疗药物(wù)，虽然其发生率相对不高，但却可(kě)能(néng)发生致死性的心脏毒性。研究报道指出，其心脏毒性的发生风险為(wèi)1%~19%，致死性心脏毒性的发生率為(wèi)0~ 13%，主要取决于药物(wù)剂量、心脏情况以及化疗方案等 。其导致的心脏毒性常见表现為(wèi)心肌缺血、心律失常、充血性心力衰竭、心源性休克和猝死等。5-氟脲嘧啶所致心脏毒性的机制并未明确，考虑与冠脉痉挛所致的缺血、血管内皮的损伤、对心肌细胞的直接损伤以及血栓等多(duō)种因素有(yǒu)关 ，但其所致心脏毒性的机制可(kě)能(néng)并非单一因素所致，為(wèi)多(duō)种因素所致，亟需进一步研究。

2.3 抗微管药物(wù)

抗微管药物(wù)主要包括紫杉类和長(cháng)春碱。紫杉醇作為(wèi)紫杉类代表性药物(wù)，心脏毒性表现為(wèi)窦性心动过缓、室性心动过速、房室传导阻滞、低血压、充血性心力衰竭和心肌缺血，有(yǒu)报道指出应用(yòng)紫杉醇药物(wù)最常出现的心脏毒性表现為(wèi)无症状性心动过缓。此类药物(wù)通过抑制微管蛋白的聚合或者解聚进而阻断细胞分(fēn)裂，上述同样可(kě)以影响正常细胞的有(yǒu)丝分(fēn)裂。与蒽环类药物(wù)合用(yòng)时可(kě)以使心力衰竭的风险明显增加 。

2.4 烷化剂

常见的為(wèi)烷化剂类药物(wù)环磷酰胺、异环磷酰胺和顺铂等。环磷酰胺常见的心脏毒性有(yǒu)心力衰竭、心肌炎、心包积液和心包炎等，急性起病，并与剂量有(yǒu)关。有(yǒu)研究提示 ，高剂量环磷酰胺（>150 mg/kg）可(kě)导致成年人7%~25%心肌炎发生率，慢性心力衰竭的发生率為(wèi)7%~28%，其中致死性心脏毒性的发生率可(kě)以达到11%。但对于环磷酰胺所致心脏毒性的机制尚未明确，可(kě)能(néng)是由于毒性代謝(xiè)产物(wù)的渗透导致的内皮细胞损伤，进而导致心肌细胞的损伤，间质出血和水肿等。毛细血管内的微血栓形成导致的缺血可(kě)以引起严重心脏毒性。内皮细胞损伤和间质水肿能(néng)够导致心脏電(diàn)活动异常，进而引起左心功能(néng)下降 。顺铂作為(wèi)广谱抗肿瘤作用(yòng)的烷化剂，其心脏毒性并未常见，但却可(kě)以导致房颤、室上性心动过速、心肌梗死等，可(kě)以发生在初次用(yòng)药后数小(xiǎo)时，也可(kě)能(néng)发生在用(yòng)药结束后18个月，与剂量并无明显相关性，对于其导致心脏毒性的机制也未明确，考虑与内皮损伤、血管纤维化、血栓形成和血管痉挛等有(yǒu)关 。

3 心脏毒性的监测

3.1 心肌生物(wù)标志(zhì)物(wù)

心肌肌钙蛋白（cardiactroponin，cTn），常用(yòng)于诊断急性心肌梗死，亦可(kě)用(yòng)于化疗药物(wù)所致心脏毒性的早期诊断、评估和管理(lǐ)。许多(duō)研究表明，对于接受蒽环类等药物(wù)化疗的患者，肌钙蛋白在左心室射血分(fēn)数下降前可(kě)出现升高，能(néng)够发现早期的心脏毒性。检测肌钙蛋白还可(kě)以预测左心室功能(néng)障碍的严重程度，并為(wèi)化疗所致心脏损伤危险分(fēn)层提供依据，筛选出高危人群给予及时心脏保护治疗，对于低危人群避免長(cháng)期监测增加医疗花(huā)费。

B型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）及其代謝(xiè)产物(wù)氨基末端BNP前體(tǐ)（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）已被广泛用(yòng)于急、慢性心力衰竭的诊断和预后评估，能(néng)够对可(kě)能(néng)出现心脏毒性的人群早于临床表现及左心室射血分(fēn)数（left ventricular ejection fraction，LVEF）的下降而发生改变。有(yǒu)临床研究发现，应用(yòng)化疗药物(wù)治疗后出现BNP或NT-proBNP升高，与心功能(néng)下降存在联系，并且能(néng)够发现亚临床的心脏毒性，特别是舒张功能(néng)障碍 。

3.2 心電(diàn)图及超声心动图

心電(diàn)图能(néng)够发现化疗药物(wù)所致的心律失常、QT间期延長(cháng)和心肌缺血等心脏损伤，具有(yǒu)经济、方便以及无创性等优点。应用(yòng)抗肿瘤药物(wù)时最常用(yòng)的心脏功能(néng)评估指标為(wèi)LVEF，连续监测LVEF也被推荐用(yòng)于多(duō)种可(kě)能(néng)导致心肌病等左室射血分(fēn)数下降的化疗药物(wù)治疗过程中以及治疗后，如蒽环类药物(wù)。超声心动图作為(wèi)评估LVEF的常用(yòng)检查手段，具有(yǒu)经济、方便和无创等特点，可(kě)以用(yòng)来计算心脏结构以及舒张功能(néng)等，但其对于发现早期心脏毒性不敏感，并且受到诸多(duō)因素的影响。

3.3 其他(tā)

心脏核磁（cardiac magnetic resonance，CMR）在评估心腔體(tǐ)积以及小(xiǎo)范围的瘢痕形成或炎症反应时准确度较高，但由于其价格昂贵和不易获取等因素，临床应用(yòng)受到限制。多(duō)孔动脉造影（multiple-gated ac⁃ quisition，MUGA）在测量心脏射血分(fēn)数方面更加准确，并能(néng)够克服操作者之间的误差，在监测抗肿瘤药物(wù)治疗期间心脏功能(néng)较為(wèi)重要，但是由于其昂贵的价格，需注射放射性示踪剂，且对于心脏结构和心脏舒张功能(néng)评估方面作用(yòng)有(yǒu)限，对于早期心脏毒性的敏感性较差，临床应用(yòng)尚未普及 。

4 预防及治疗

4.1 预防及管理(lǐ)

对于化疗药物(wù)所致心脏毒性的合理(lǐ)管理(lǐ)主要通过治疗前的风险评估，降低风险、治疗期间合理(lǐ)监测并及早治疗，化疗结束后的监管随访等途径来实现。对于能(néng)够干预的危险因素，如基础心脏病、糖尿病、高血压和電(diàn)解质紊乱等，可(kě)以在治疗前及时纠正。化疗方案的管理(lǐ)，如化疗药物(wù)累积剂量、给药方式、持续时间、联合用(yòng)药等也能(néng)影响心脏毒性的发生几率，针对不同的抗肿瘤药物(wù)所致心脏毒性的特点采取不同的防治策略。此外，部分(fēn)药物(wù)也被发现具有(yǒu)潜在的预防化疗药物(wù)所致心脏毒性的作用(yòng)，如右雷佐生、β-受體(tǐ)阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）和血管紧张素受體(tǐ)阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）等。

蒽环类药物(wù)所致心脏毒性最重要的危险因素為(wèi)累积剂量，当多(duō)柔比星的累积剂量≥550 mg/m2时，心脏毒性的发生风险明显增加，心力衰竭的发生风险将达到7%，甚至有(yǒu)研究报道可(kě)以达到26% 。对于蒽环类药物(wù)可(kě)以通过限制累积剂量降低心脏毒性的发生，如蒽环类药物(wù)的终生累积剂量应 < 550 mg/m2，还可(kě)以通过延長(cháng)药物(wù)的输注时间、合成替代药品（伊达比星、表柔比星、米托蒽醌等）、脂质體(tǐ)多(duō)柔比星等途径降低心脏不良事件的出现。表柔比星為(wèi)多(duō)柔比星的同分(fēn)异构體(tǐ)，与多(duō)柔比星具有(yǒu)相似的抗肿瘤作用(yòng)，但却可(kě)以降低心脏毒性的发生率。目前，表柔比星的推荐累积剂量為(wèi)900~1 000 mg/m2，根据研究报道，900 mg/m2表柔比星与600 mg/m2多(duō)柔比星具有(yǒu)相同的抗肿瘤作用(yòng)，但其心脏毒性发生风险仅相当于450 mg/m2多(duō)柔比星。其他(tā)的多(duō)柔比星替代物(wù)，如伊达比星和米托蒽醌等具有(yǒu)相似的特性。脂质體(tǐ)多(duō)柔比星不仅具有(yǒu)传统多(duō)柔比星相似的疗效，其心肌细胞的药物(wù)分(fēn)布却较低，明显降低心脏毒性的发生 。

右雷佐生為(wèi)唯一被美國(guó)食品药品监督管理(lǐ)局（FDA）批准用(yòng)于蒽环类药物(wù)所致心脏毒性的预防治疗中。右雷佐生通过与铁离子螯合，防止蒽环类药物(wù)与其结合以及氧化反应的发生，从而起到保护心肌的作用(yòng)。此外，右雷佐生还可(kě)通过与拓扑异构酶- Ⅱβ结合降低蒽环类药物(wù)的心脏毒性。有(yǒu)研究指出其可(kě)能(néng)影响化疗药物(wù)的疗效、继发恶性肿瘤等，其临床应用(yòng)受到限制，近年来研究表明右雷佐生并未影响化疗药物(wù)的疗效以及继发恶性肿瘤等 。

β-受體(tǐ)阻滞剂、ACEIs/ARBs、醛固酮拮抗剂作為(wèi)预防和治疗心力衰竭等心脏疾病的基础药物(wù)，在预防化疗药物(wù)所致心脏毒性方面同样具有(yǒu)潜在作用(yòng)，有(yǒu)研究证实上述药物(wù)在应用(yòng)蒽环类等药物(wù)化疗时，能(néng)够预防LVEF降低和心肌标志(zhì)物(wù)的升高，如TnI、BNP，同时还可(kě)降低其他(tā)心脏不良事件的发生风险，此外也有(yǒu)研究发现他(tā)汀类药物(wù)也有(yǒu)类似作用(yòng)。但上述研究多(duō)為(wèi)小(xiǎo)型临床研究，亟需更多(duō)大型随机对照研究来证实上述药物(wù)在预防心脏毒性方面的疗效 。

4.2 治疗

一旦发生抗肿瘤药物(wù)所致心脏毒性，如心脏收缩功能(néng)下降或心力衰竭，需接受综合药物(wù)治疗。关于治疗上的证据比较有(yǒu)限，部分(fēn)患者一般也会被评估心衰疗效的大型随机研究排除在外。部分(fēn)关于ACEIs药物(wù)及β-受體(tǐ)阻滞剂治疗抗肿瘤药物(wù)，尤其是蒽环类药物(wù)所致心力衰竭的研究，研究结果肯定了上述药物(wù)的作用(yòng)，但其長(cháng)期应用(yòng)仍需更多(duō)的研究数据确认。在一项关于蒽环类药物(wù)所致的左心功能(néng)不全的研究中，发现化疗结束至给予依那普利保护心脏治疗间隔越長(cháng)其心功能(néng)恢复的几率越小(xiǎo)，并且发现接受依那普利联合卡维地洛或比索洛尔治疗的人群其心功能(néng)恢复更加显著。目前，对于已经发生的抗肿瘤药物(wù)所致心力衰竭，推荐联合应用(yòng)ACEIs/ ARBs类药物(wù)和β-受體(tǐ)阻滞剂，严重者尚需应用(yòng)利尿剂、洋地黄类药物(wù)、醛固酮拮抗剂等药物(wù)治疗 。

5 小(xiǎo)结及展望

化疗药物(wù)所致心脏毒性目前已成為(wèi)困扰临床医生和肿瘤患者的重要问题，深入了解各种化疗药物(wù)致心脏毒性的机制，尤其是如何监管和预防，是肿瘤心脏病學(xué)的重要任務(wù)。目前，有(yǒu)关化疗药物(wù)所致心脏毒性的证据尚缺乏大型、多(duō)中心、随机对照研究。部分(fēn)新(xīn)型抗肿瘤药物(wù)的应用(yòng)，使得抗肿瘤治疗所致心脏毒性更加复杂化，且國(guó)内心脏肿瘤病學(xué)學(xué)科(kē)建设起步较晚，解决上述问题不仅需要肿瘤专科(kē)医师的重视，也需要心血管病专科(kē)和其他(tā)相关专科(kē)人士的密切协作。