【药品名称】

通用(yòng)名称: 伊布替尼胶囊

英文(wén)名称: IMBRUVICA（Ibrutinib Capsules ）

商(shāng)品名称: 亿珂

【成份】

活性成份：伊布替尼

化學(xué)名称：l-{（3R）-3-［4-氨基-3-（4-苯氧基苯酚）」H-毗哩［3，4-d］嚅嚏-1-基］哌嚏-1-基}丙-2-烯-1-酮

化學(xué)结构式：

分(fēn)子式：C25H24N6O2

分(fēn)子量：440.50

辅料：微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、明胶空心胶囊

【适应症】

本品单药适用(yòng)于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用(yòng)于慢性淋巴细胞白血病/小(xiǎo)淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用(yòng)于既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症患者的治疗，或者不适合接受化學(xué)免疫治疗的华氏巨球蛋白血症患者的一線(xiàn)治疗。

本品联用(yòng)利妥昔单抗，适用(yòng)于华氏巨球蛋白血症患者的治疗。

【用(yòng)法用(yòng)量】

用(yòng)法

本品应口服给药，每日一次，每天的用(yòng)药时间大致固定。应用(yòng)水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。本品不得与葡萄柚汁同服。

推荐用(yòng)量

套细胞淋巴瘤（MCL）

本品治疗 MCL 的推荐剂量為(wèi) 560 mg（4 粒 140 mg 的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可(kě)接受的毒性。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小(xiǎo)淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）

本品单药治疗 CLL/SLL 和 WM，或与利妥昔单抗联合治疗 WM 的推荐剂量為(wèi) 420 mg（3 粒 140 mg 的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可(kě)接受的毒性。

本品与利妥昔单抗联合用(yòng)药时，如果在同一天给药，建议在利妥昔单抗给药前给予本品。

出现不良反应时的剂量调整

出现任何 ≥ 3 级非血液學(xué)毒性、 ≥ 3 级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者 4 级血液學(xué)毒性时，应中断本品治疗。待毒性症状消退至 1 级或基線(xiàn)水平（恢复）时，可(kě)以起始剂量重新(xīn)开始本品治疗。如果该毒性再次发生，应将剂量减少一粒胶囊（每日 140 mg）。如有(yǒu)需要，可(kě)以考虑再减少 140 mg 剂量。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生，应停用(yòng)本品。

剂量调整建议描述如下:

与 P450 3A（CYP3A）酶抑制剂同时给药时的剂量调整

与中效和强效 CYP3A 抑制剂同时使用(yòng)时，伊布替尼的暴露量增加，需调整伊布替尼的剂量。

停用(yòng) CYP3A 抑制剂后，恢复本品之前的给药剂量（参见【用(yòng)法用(yòng)量】和【药物(wù)相互作用(yòng)】）。

肝损伤患者用(yòng)药时的剂量调整

轻度肝损伤患者（Child-PughA 级）的推荐剂量是每天 140 mg（1 粒胶囊）。中度或重度肝损伤患者（Child-PughB 级和 C 级）应避免使用(yòng)本品（参见【用(yòng)法用(yòng)量】中的特殊人群用(yòng)药和【药代动力學(xué)】）。

漏服剂量

如果未在计划时间服用(yòng)本品，可(kě)以在当天尽快服用(yòng)，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用(yòng)本品以弥补漏服剂量。

特殊人群用(yòng)药

肝损伤

伊布替尼在肝脏中代謝(xiè)。一项肝损伤研究的数据显示伊布替尼的暴露量增加。

不建议中度或重度肝损伤患者（Child-PughB 级和 C 级）服用(yòng)本品。尚未在 Child-Pugh 评分(fēn)的轻至重度肝损伤的癌症患者中评估本品的安全性。

建议轻度肝损伤患者（Child-PughA 级）调整剂量。严密监测患者是否出现本品毒性體(tǐ)征，并且根据需要调整剂量。（参见【药代动力學(xué)】）。

育龄女性和男性

妊娠试验

开始本品治疗前，应对有(yǒu)生育能(néng)力的女性进行妊娠检查。

避孕

女性

妊娠期间不应使用(yòng)本品。建议有(yǒu)生育能(néng)力的女性在服用(yòng)本品期间以及终止本品治疗后 1 个月内避免怀孕。有(yǒu)生育能(néng)力的女性使用(yòng)本品期间必须采取高效的避孕措施。使用(yòng)激素避孕方法的女性还必须额外使用(yòng)一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用(yòng)本品或服用(yòng)本品期间怀孕，应明确告知患者本品可(kě)能(néng)对胎儿造成危害。接受本品治疗后安全怀孕的时间尚不清楚。

男性

建议男性在服用(yòng)本品期间以及结束治疗后 3 个月内避免生育。

血浆置换

本品治疗之前和治疗期间，华氏巨球蛋白血症患者可(kě)能(néng)通过血浆置换治疗高黏血症。不需要对本品进行剂量调整。

【禁忌】

本品禁用(yòng)于已经对伊布替尼或辅料超敏（如速发过敏和类速发过敏反应）的患者。

【注意事项】

出血

使用(yòng)伊布替尼治疗的患者曾发生致死性出血事件。3% 的患者发生过上 3 级出血事件（颅内出血［包括硬膜下血肿］、胃肠出血、血尿和术后出血）。临床试验中 1124 例接受伊布替尼治疗的患者中 0.3% 发生致死性出血事件。接受伊布替尼治疗的患者中 44% 发生了不同级别的出血事件, 包括青肿和淤点。

尚未充分(fēn)了解出血事件的机制。

伊布替尼可(kě)能(néng)会增加接受抗血小(xiǎo)板或抗凝血治疗患者的出血风险, 应监测患者的出血體(tǐ)征。在一项體(tǐ)外血小(xiǎo)板功能(néng)研究中, 观察到伊布替尼对胶原诱导的血小(xiǎo)板聚集的抑制作用(yòng)。伊布替尼与抗凝血或抗血小(xiǎo)板药物(wù)合用(yòng)会增加大出血的风险。观察到使用(yòng)抗凝血药物(wù)后发生大出血的风险高于抗血小(xiǎo)板药物(wù)。在与伊布替尼合并使用(yòng)前，应考虑抗凝血或抗血小(xiǎo)板治疗的风险和获益。治疗开始后应监测體(tǐ)征和症状。应避免使用(yòng)补充剂（如鱼油和维生素 E 制剂）。

根据手术类型和出血风险，应在术前和术后暂停伊布替尼至少 3-7 天（参见【临床试验】）。

感染

使用(yòng)伊布替尼治疗时曾发生致死性和非致死性感染（包括脓毒症、细菌、病毒和真菌感染）。临床试验中 1124 例接受伊布替尼治疗的患者中 24% 发生 ≥ 3 级感染（参见【不良反应】）。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。接受伊布替尼治疗的患者曾发生进行性多(duō)灶性脑白质病（PML）和肺砲子菌肺炎（PJP）。监测并评估患者的发热和感染情况并予以适当的治疗。

血细胞减少

根据实验室检测，接受伊布替尼单药治疗的 B 细胞恶性肿瘤患者曾发生治疗期间的 3 级或 4 级血细胞减少，包括中性粒细胞减少症（23%）、血小(xiǎo)板减少症（8%）和贫血（3%）。

每月监测一次全血细胞计数。

间质性肺疾病

接受伊布替尼治疗的患者曾报告了间质性肺疾病。监测患者是否有(yǒu)提示间质性肺疾病的肺部症状。如果症状发生，暂停本品治疗进行适当的间质性肺疾病治疗。如果症状持续存在，考虑本品治疗的获益风险，进行适当的剂量调整。

心律失常

在伊布替尼的临床试验和上市后观察中曾报告房颤、房扑以及室性心动过速，包括一些致死性事件，尤其在有(yǒu)心脏风险因素、高血压、急性感染和既往心律失常病史的患者中。临床上应定期监测所有(yǒu)患者是否发生心律失常。出现心律不齐症状（例如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或新(xīn)发呼吸困难）的患者应进行临床评价，根据指征进行心電(diàn)图（ECG）检查。

出现室性心动过速的體(tǐ)征和/或症状的患者应暂停本品并在可(kě)能(néng)重新(xīn)开始治疗前应进行全面的临床获益/风险评估。

原有(yǒu)房颤且需抗凝治疗的患者应考虑采用(yòng)伊布替尼之外的其他(tā) CLL 治疗。应对伊布替尼治疗期间出现房颤的患者充分(fēn)评估其血栓栓塞疾病的风险。对于评估為(wèi)高风险且不适合使用(yòng)伊布替尼之外其他(tā)治疗的患者，应考虑在严格监测下给予抗凝药物(wù)治疗。

白细胞淤滞

伊布替尼治疗的患者中报告了个别的白细胞淤滞病例。循环淋巴细胞计数过高（＞400,000/mcL）可(kě)能(néng)增加风险。考虑暂停使用(yòng)伊布替尼。应密切监测患者。视临床表现给予包括补水和/或白细胞去除术在内的支持治疗。

高血压

临床试验中接受伊布替尼治疗的 1124 例患者中 12% 曾发生过高血压，5% 的患者发生 3 级或以上高血压，中位至发病时间為(wèi) 5.9 个月（范围：0.03-24 个月）。对接受本品治疗的患者监测血压，并在本品治疗期间视情况开始使用(yòng)或调整降压药。

继发恶性肿瘤

临床试验中接受伊布替尼治疗的 1124 例患者中 10% 曾发生其他(tā)恶性肿瘤，包括非皮肤癌（4%）。最常见的继发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌（6%）。根据随机对照 3 期临床试验（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA、CLL-3001 和 MCL-3001）的汇总分(fēn)析，非黑色素瘤皮肤癌在伊布替尼治疗组的发生率為(wèi) 6%，在对照组的发生率為(wèi) 3%。监测患者是否出现非黑色素瘤皮肤癌。

肿瘤溶解综合征

使用(yòng)伊布替尼治疗时己有(yǒu)少量肿瘤溶解综合征报告。应评估基線(xiàn)风险（如高肿瘤负荷）并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。

乙肝病毒再激活

在伊布替尼的临床试验和上市后观察中报告了乙型肝炎复发的病例。在公司申办的临床试验中，乙型肝炎病毒再激活的发生偶见（0.2%）。在这些临床试验中，活动性乙型肝炎患者被排除在外。因此目前尚不确定伊布替尼对乙型肝炎病毒再激活的作用(yòng)。应在开始伊布替尼治疗前确定乙型肝炎病毒（HBV）的状态。如果患者的 HBV 感染检测结果呈阳性，则建议咨询在乙型肝炎治疗领域具有(yǒu)专业经验的医生。如果患者的乙型肝炎血清學(xué)检测结果呈阳性，则应在治疗开始前咨询肝病专家，且应根据当地医疗标准监测并控制患者的病情，防止乙型肝炎复发。

对驾驶及操作机械能(néng)力的影响

使用(yòng)伊布替尼的部分(fēn)患者报告过疲乏、头晕和乏力，评估患者的驾驶或操作机器能(néng)力时应考虑该因素。

请置于儿童不易拿(ná)到处。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

妊娠和胚胎-胎儿毒性

动物(wù)试验的研究结果表明，伊布替尼作為(wèi)一种激酶抑制剂，可(kě)对胎儿造成伤害。目前还没有(yǒu)伊布替尼在孕妇中使用(yòng)的数据，无法告知是否存在重大出生缺陷和流产的药物(wù)相关风险。在动物(wù)生殖研究中，妊娠大鼠和家兔于器官形成期接受伊布替尼给药，当暴露量达到临床剂量（每日 420-560 mg）的 2-20 倍时，引起了包括结构畸形在内的胚胎-胎仔毒性（参见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】）。建议女性患者在服用(yòng)本品期间以及终止治疗后 1 个月内避免妊娠。如果在妊娠期间使用(yòng)本品或者患者服用(yòng)本品时妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害（参见【用(yòng)法用(yòng)量】中特殊人群用(yòng)药）。

所有(yǒu)妊娠均有(yǒu)出生缺陷、胚胎丢失或其他(tā)不良结局的背景风险。尚不清楚适用(yòng)人群中主要出生缺陷和流产的背景风险估计值。

哺乳

目前尚无信息涉及伊布替尼及其代謝(xiè)产物(wù)是否会经人乳分(fēn)泌，是否会对母乳喂养的儿童或乳汁生成造成影响。

因為(wèi)很(hěn)多(duō)药物(wù)都可(kě)分(fēn)泌到乳汁中，且伊布替尼在哺乳婴儿中可(kě)能(néng)引发严重不良反应，所以伊布替尼治疗期间应停止哺乳。

【临床试验】

套细胞淋巴瘤

试验 PCYC-1104-CA

一项开放性、多(duō)中心、单组试验（PCYC-1104-CA）中评价了伊布替尼治疗 111 例既往接受过至少一种治疗的 MCL 经治患者的安全性和疗效。患者中位年龄是 68 岁（范围：40-84 岁），77% 是男性，92% 是高加索人。基線(xiàn)时，89% 的患者基線(xiàn) ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)是 0 或 1。距诊断后的中位时间是 42 个月，既往治疗的中位数是 3（范围：1-5 次治疗），其中 11% 的患者既往接受过干细胞移植。基線(xiàn)时，39% 的患者至少有(yǒu)一个肿瘤 ≥ 5 cm，49% 的患者发生骨髓浸润，54% 的患者在筛选时有(yǒu)结外浸润。

患者每日一次口服 560 mg 伊布替尼，直到疾病进展或发生不耐受毒性。根据修订版國(guó)际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准评估肿瘤缓解。这项研究中的主要终点是研究者评估的总體(tǐ)缓解率（ORR）。服用(yòng)伊布替尼后的缓解情况见表 16。

表 16：试验 PCYC-1104-CA 中研究者评估的 MCL 患者的总體(tǐ)缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）

独立审查委员会（IRC）对成像扫描进行了独立的阅片和解释。IRC 审查结果显示 ORR 為(wèi) 69%。

中位至缓解时间為(wèi) 1.9 个月。

试验 MCL-3001

一项随机、III 期、开放性、多(duō)中心临床试验 MCL-3001 评估了伊布替尼对既往至少接受了一种治疗的 MCL 患者的安全性和疗效，入组了 280 例受试者。受试者按 1:1 的比例随机分(fēn)配至治疗组，接受伊布替尼口服 560 mg 每日一次给药，共 21 天，或在第 1 周期第 1、8、15 天接受 Temsirolimus 175 mg 静脉给药，之后每个 21 天周期的第 1、8、15 天接受 75 mg 静脉给药。两组的治疗一直持续至疾病进展或出现不可(kě)耐受的毒性。中位年龄為(wèi) 68 岁（范围：34-88），其中 74% 為(wèi)男性，87% 為(wèi)高加索人。自诊断后的中位时间為(wèi) 43 个月，既往治疗的中位数為(wèi) 2 次（范围：1-9 次），包括 51% 既往接受过高剂量化疗，18% 既往接受过硼替佐米治疗，5% 既往接受过来那度胺治疗，24% 既往接受过干细胞移植。基線(xiàn)时，53% 的受试者出现巨大肿瘤（ ≥ 5 cm），21% 的受试者简化 MIPI 分(fēn)值為(wèi)高危，在筛选时，60% 的受试者患有(yǒu)淋巴结外疾病，54% 的受试者有(yǒu)骨髓浸润。

根据修订版國(guó)际工作组（IWG）非霍奇金淋巴瘤（NHL）标准由 IRC 评估无进展生存期（PFS） = 研究 MCL3001 的疗效结果见表 17，PFS 的 Kaplan-Meier 曲線(xiàn)见图 1。

表 17：复发或难治性 MCL 受试者中的疗效结果（试验 MCL3001）

接受伊布替尼治疗的受试者中，仅有(yǒu)小(xiǎo)部分(fēn)较 Temsirolimus 发生了具有(yǒu)临床意义的淋巴瘤症状恶化（27%vs.52%），且伊布替尼较 Temsirolimus 至症状恶化更為(wèi)缓慢（HR0.27，p<0.0001）。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小(xiǎo)淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

一项非对照试验和四项随机、对照试验证实了伊布替尼治疗 CLL/SLL 患者的安全性和疗效。

试验 PCYC-1102-CA

在 51 例经治 CLL/SLL 患者中进行了一项开放性、多(duō)中心试验。患者的中位年龄為(wèi) 68 岁（范围：37-82 岁）距诊断后的中位时间為(wèi) 80 个月，既往治疗的中位数為(wèi) 4 次（范围：1-12 次）。基線(xiàn)时，39.2% 的患者 Rai 分(fēn)期為(wèi) IV 期，45.1% 有(yǒu)至少一个肿瘤 ≥ 5 cm，35.3% 的患者存在 17p 染色體(tǐ)缺失，31.4% 存在 11q 缺失。

每日一次口服 420 mg 伊布替尼，直到疾病进展或发生不耐受毒性。独立审查委员会根据修订版國(guó)际工作组 CLL 标准评估 ORR 和 DOR。ORR 為(wèi) 64.7%（95%CI:50.1%；77.6%），均為(wèi)部分(fēn)缓解。无患者达到完全缓解。DOR 的范围為(wèi) 3.9-24.2 + 个月。未达到中位 DOR。

试验 PCYC-1112-CA

在经治 CLL 或 SLL 患者中进行了一项伊布替尼与奥法木(mù单抗对照的随机、多(duō)中心、开放性 III 期试验。患者（n = 391）按照 1:1 的比例随机分(fēn)至两组，其中一组给予伊布替尼每日剂量為(wèi) 420 mg，直到疾病进展或出现不耐受毒性；另一组给予奥法木(mù单抗，初始剂量為(wèi) 300 mg，给药 1 周之后每周剂量為(wèi) 2000 mg，共给药 7 次，随后每 4 周给药一次，共给药 4 次。57 例随机分(fēn)配至奥法木(mù单抗组的患者在疾病进展后交叉接受伊布替尼治疗。患者的中位年龄為(wèi) 67 岁（范围：30-88 岁），其中 68% 是男性，90% 是高加索人。所有(yǒu)患者的基線(xiàn)美國(guó)东部肿瘤协作组（ECOG）體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)為(wèi) 0 或 1。试验入组了 373 例 CLL 患者和 18 例 SLL 患者。距诊断后的中位时间為(wèi) 91 个月，既往治疗的中位数為(wèi) 2 次（范围：1-13 次）。基線(xiàn)时，58% 的患者有(yǒu)至少一个肿瘤 ≥ 5 cm。32% 的患者有(yǒu) 17p 缺失。

试验 PCYC-1112-CA 的疗效结果见表 17，独立审查委员会（IRC）根据 IWCLL 标准评估的 PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 曲線(xiàn)分(fēn)别见图 2 和图 3。
表 18：试验 PCYC-1112-CA 的疗效结果

65 个月随访的最终分(fēn)析
研究 PCYC-1112-CA 中位研究时间為(wèi) 65 个月时，根据研究者评估，观察到伊布替尼组患者的死亡或进展风险降低 85%。根据 IWCLL 标准，研究者评估的中位 PFS 在伊布替尼组和奥法木(mù单抗组分(fēn)别為(wèi) 44.1 个月[95%CI（38.47，56.18）]和 8.1 个月[95%CI（7.79，8.25）]；HR = 0.15[95%CI（0.11，0.20）]。伊布替尼治疗组中研究者评估的 ORR 為(wèi) 87.7%，奥法木(mù单抗组為(wèi) 22.4%。最终分(fēn)析时，最初随机分(fēn)配至奥法木(mù单抗治疗组的 196 例受试者中有(yǒu) 133 例（67.9%）交叉至接受伊布替尼治疗。根据 IWCLL 标准，伊布替尼组研究者评估的中位 PFS2（随机化至首次抗肿瘤治疗后 PFS 事件的时间）為(wèi) 65.4 个月[95%CI(51.61,不可(kě)估计)]，奥法木(mù单抗组為(wèi) 38.5 个月[95%CI(19.98,47.24)]；HR = 0.54[95%CI(0.41,0.71)]。伊布替尼组的中位 OS 為(wèi) 67.7 个月[95%CI(61.0,不可(kě)估计)]。

试验 PCYC-1112-CA 中有(yǒu) 17p 缺失的 CLL/SLL

试验 PCYC-1112-CA 入组了 127 例有(yǒu) 17p 缺失的 CLL/SLL 患者。患者的中位年龄為(wèi) 67 岁（范围：30-84 岁），其中 62% 是男性，88% 是高加索人。所有(yǒu)患者的基線(xiàn) ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)為(wèi) 0 或 1。由 IRC 评估 PFS 和 ORR。17p 缺失的 CLL/SLL 患者的疗效结果见表 19。

表 19：试验 PCYC-1112-CA 中 17p 缺失的 CLL/SLL 患者的疗效结果

63 个月随访期
在总随访期為(wèi) 63 个月时，研究者根据 IWCLL 标准评估的携带 del17p 患者的中位 PFS 為(wèi)：伊布替尼组 40.6 个月[95%CI（25.4，44.6）]和奥法木(mù单抗组 6.2 个月[95%CI（4.6，8.1）]。研究者评估的携带 del17p 患者的总缓解率分(fēn)别為(wèi)伊布替尼组 88.9% 和奥法木(mù单抗组 18.8%。

试验 PCYC-1115-CA

在年龄±65 岁的 CLL 或 SLL 初治患者中进行了一项随机、多(duō)中心、开放性研究，比较伊布替尼与苯丁酸氮芥。患者（n = 269）按 1:1 的比例随机接受伊布替尼（每日 420 mg，直至疾病进展或不耐受毒性）或苯丁酸氮芥（起始剂量為(wèi) 0.5 mg/kg，在各 28 天周期的第 1 和 15 天给药，最多(duō)治疗 12 个周期，可(kě)根据患者个人的耐受程度将剂量增至 0.8 mg/kg）。

入组患者的中位年龄為(wèi) 73 岁（范围:65-90 岁），63% 為(wèi)男性，91% 為(wèi)白人。91% 的患者基線(xiàn) ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)為(wèi) 0 或 1，9% 的患者评分(fēn)為(wèi) 2。试验入组了 249 例 CLL 患者和 20 例 SLL 患者。基線(xiàn)时，20% 的患者有(yǒu) llq 缺失。开始 CLL 治疗的最常见原因包括：进行性骨髓衰竭（38%）；表现為(wèi)贫血和/或血小(xiǎo)板减少症、进行性或有(yǒu)症状的淋巴结病（37%）、进行性或有(yǒu)症状的脾肿大（30%）、疲乏（27%）和盗汗（25%）。

中位随访时间 28.1 个月中，观察到 32 例死亡事件（伊布替尼和苯丁酸氮芥治疗组中分(fēn)别為(wèi) 11 例（8.1%）和 21 例（15.8%））。41% 的患者从苯丁酸氮芥组转到伊布替尼治疗组，ITT 人群（意向治疗人群）的总體(tǐ)生存分(fēn)析获得具有(yǒu)统计學(xué)意义的 HR0.44（95%CI（0.21，0.92）），预计伊布替尼治疗组和苯丁酸氮芥组 2 年生存率分(fēn)别為(wèi) 94.7%（95%CI（89.1，97.4））和 84.3%（95%CI（76.7，89.6））□试验 PCYC-1115-CA 的疗效结果见表 19。IRC 根据 IWCLL 标准评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲線(xiàn)见图 4。

表 20：试验 PCYC-1115-CA 的疗效结果

55 个月随访期

在 55 个月的总随访期内，伊布替尼组未达到中位 PFS。

试验 CLL-3001

在既往经治 CLL/SLL 患者中进行了伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）与安慰剂联合 BR 的一项随机、多(duō)中心、双盲的 3 期研究。患者（n = 578）按 1:1 的比例随机接受伊布替尼（每天 420 mg）或安慰剂与 BR 联合给药，直到疾病进展，或出现不可(kě)接受的毒性。所有(yǒu)患者接受 BR 最多(duō) 6 个周期（每个周期 28 天）。苯达莫司汀以 70 mg/m2的剂量静脉输注 30 分(fēn)钟给药，第 1 个周期在第 2 和 3 天，第 2-6 个周期為(wèi)第 1 天和第 2 天。利妥昔单抗在第一个周期第 1 天以 375 mg/m2的剂量给药，在第 2 个到第 6 个周期的第 1 天以 500 mg/m2的剂量给药。

患者的中位年龄是 64 岁（范围：31-86 岁），66% 為(wèi)男性，91% 為(wèi)白人。所有(yǒu)患者的基線(xiàn) ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)為(wèi) 0 或 1。自诊断之日起的中位时间為(wèi) 5.9 年，治疗前的中位治疗次数是 2（范围：1-11 次）。在基線(xiàn)，56% 的患者至少有(yǒu)一个肿瘤 ＞ 5 cm，26% 的患者有(yǒu) 11q 缺失。

试验 CLL-3001 的疗效结果见表 21。PFS 的 Kaplan-Meier 曲線(xiàn)如图 5 所示。

表 21：试验 CLL-3001 的疗效结果

图 5：试验 CLL-3001 中无进展生存期（ITT 人群）的 Kaplan-Meier 曲線(xiàn)

亚太临床研究 PCI-32765CLL3002

在既往经治 CLL 或 SLL 患者中进行了一项比较伊布替尼与利妥昔单抗的随机、多(duō)中心、开放性、III 期研究。患者（N = 160）按 2:1 的比例随机分(fēn)配接受伊布替尼（420 mg，每日 1 次，直至疾病进展或出现不耐受的毒性）或利妥昔单抗（起始剂量為(wèi) 375 mg/m2，给药 1 周后剂量调整為(wèi) 500 mg/m2，每 2 周 1 次，给药 3 次，之后每 4 周 1 次，给药 4 次）。利妥昔单抗组 26/54 例（48.1%）患者出现疾病进展后交叉接受了伊布替尼治疗。中位年龄為(wèi) 66 岁（范围：21-87 岁），男性占 71%，中國(guó)患者占 85%-所有(yǒu)患者的基線(xiàn) ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)均為(wèi) 0 或 1。试验总计入组了 151 例 CLL 患者和 9 例 SLL 患者。距诊断后的中位时间為(wèi) 41 个月，既往治疗的中位数為(wèi) 2（范围：1-14 次）。基線(xiàn)时，43.8% 的患者有(yǒu)至少 1 处肿瘤 ≥ 5 cm。22.5% 的患者（36 例，其中中國(guó)患者 26 例）有(yǒu) 17p 缺失。

研究者根据 IWCLL 标准对无进展生存期（PFS）进行了评估，结果显示死亡或进展风险降低了约 82%。尽管进行了交叉治疗，但总生存期（OS）分(fēn)析仍显示出伊布替尼组较优的趋势（风险比[HR] = 0.38）。该研究的疗效结果参见表 22。

表 22： PCI32765CLL3002 中的疗效结果

PFS 结果显示所有(yǒu)亚组分(fēn)析中（包括年龄、性别、筛选时 Rai 分(fēn)期、日票吟类治疗耐药、17p 缺失、基線(xiàn) ECOG 评分(fēn)、既往治疗線(xiàn)数和 llq 缺失）均得出与整體(tǐ)人群分(fēn)析一致的结果：伊布替尼治疗组相比于利妥昔单抗组 PFS 延長(cháng)。

华氏巨球蛋白血症（WM）

两项单臂试验和一项随机对照试验证实了伊布替尼治疗 WM 患者的安全性和疗效。

研究 1118 和研究 1127 单药治疗组

研究 PCYC-U18E-CA（即研究 1118）是一项开放性、多(duō)中心的单臂试验，在 63 例既往经治 WM 患者中评估了伊布替尼的安全性和疗效。入组患者的中位年龄為(wèi) 63 岁（范围：44-86 岁），其中 76% 是男性，95% 是高加索人。所有(yǒu)患者的基線(xiàn) ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)為(wèi) 0 或 1。自诊断至入组的中位时间為(wèi) 74 个月，既往治疗的中位数為(wèi) 2 次（范围：1-11 次）。基線(xiàn)时，中位血清 IgM 值為(wèi) 3.5 g/dL（范围：0.7-8.4 g/dL）。

受试者每日一次口服伊布替尼 420 mg，直至疾病进展或出现不耐受毒性。研究者和独立评估委员会（IRC）使用(yòng) WM 國(guó)际工作组标准评估缓解。IRC 评估的缓解（定义為(wèi)部分(fēn)缓解或更佳的缓解）结果见表 23。
表 23：研究 1118 中 IRC 评估的 WM 患者的缓解率和缓解持续时间

中位至缓解时间為(wèi) 1.2 个月（范围：0.7-13.4 个月）。

研究 1127 单药治疗组包括 31 例既往接受含利妥昔单抗方案治疗失败的 WM 患者，均接受了伊布替尼单药治疗。中位年龄為(wèi) 67 岁（范围：47-90 岁）。81% 的患者基線(xiàn) ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)為(wèi) 0 或 1，19% 的患者 ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)為(wèi) 2。既往治疗的中位数為(wèi) 4（范围：1-7 种治疗）。研究 1127 单药治疗组的缓解率為(wèi) 71%（CR 是 0%，VGPR 是 29%，PR 是 42%）。研究的中位随访时间為(wèi) 34 个月（范围：8.6 + 至 37.7 个月），尚未达到中位缓解持续时间。
61 个月随访（最终分(fēn)析）
在总體(tǐ)随访 61 个月时，研究 PCYC-1127-CA 中 IRC 评估的单药治疗组缓解率為(wèi) 77%（CR0%，VGPR29%，PR48%）。中位缓解持续时间為(wèi) 33 个月（范围：2.4-60.2 + 个月）。

研究 1127

在初治或经治 WM 患者中开展了研究 1127（一项在华氏巨球蛋白血症受试者中评价伊布替尼或安慰剂联合利妥昔单抗的随机、双盲、安慰剂对照、III 期研究）。患者（n = 150）按 1:1 的比例随机接受伊布替尼（每天 420 mg）或安慰剂与利妥昔单抗联合给药，直到疾病进展或出现不可(kě)接受的毒性。第 1 至 4 周利妥昔单抗 375 mg/m2 每周一次，连续 4 周；之后第 17 至第 20 周给予第二个疗程利妥昔单抗，每周一次，连续 4 周。主要疗效结果指标是由 IRC 评估的无进展生存期（PFS），其他(tā)疗效结果指标包括缓解率。

患者的中位年龄為(wèi) 69 岁（范围：36-89 岁），66% 為(wèi)男性，79% 為(wèi)高加索人。91% 的患者基線(xiàn) ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)為(wèi) 0 或 1，7% 的患者中 ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)為(wèi) 2。45% 是初治患者，55% 是经治患者。在经治患者中，既往治疗的中位数為(wèi) 2（范围：1-6 种治疗）。基線(xiàn)时血清 IgM 中位值為(wèi) 3.2 g/dL（范围：0.6-8.3 g/dL），77% 的患者存在 MYD88 L265P 突变，13% 的患者无此项突变，9% 的患者无法评估突变状态。

研究 1127 的 IRC 评估疗效结果见表 24，PFS 的 Kaplan-Meier 曲線(xiàn)见图 6。
表 24：研究 1127 中 WM 患者的疗效结果

一项探索性分(fēn)析显示，伊布替尼 + 利妥昔单抗组 65% 的患者和安慰剂 + 利妥昔单抗组 39% 的患者获得血红蛋白持续改善（定义為(wèi)在未输血或采用(yòng)生長(cháng)因子支持治疗的情况下，较基線(xiàn)时增加 N2 g/dL 且至少持续 8 周）。

63 个月随访（最终分(fēn)析）

总随访期為(wèi) 63 个月，PCYC-1127-CA 最终分(fēn)析时 IRC 评估的疗效结果见表 25。初治患者（0.31[95%CI（0.14，0.69）]）和既往经治患者（0.22[95%CI（0.11，0.43）]）的 PFS 风险比与 ITT 人群的 PFS 风险比一致。

表 1：研究 PCYC-1127CA 的疗效结果（最终分(fēn)析*）

淋巴细胞增多(duō)症

伊布替尼单药治疗后，会出现可(kě)逆的淋巴细胞计数升高（即，较基線(xiàn)增加 ≥ 50%，绝对计数高于 5000/mcL），常伴有(yǒu)肿大淋巴结的缩小(xiǎo)，这一症状见于伊布替尼单药治疗的大多(duō)数（66%）CLL/SLL 患者。在伊布替尼治疗的部分(fēn) MCL 患者（35%）中也观察到了这一作用(yòng)。所观察到的这一淋巴细胞增多(duō)症是伊布替尼的药理(lǐ)作用(yòng)之一，在无其他(tā)临床发现的情况下，不应视為(wèi)疾病进展。使用(yòng)伊布替尼治疗这两种类型的疾病时，淋巴细胞增多(duō)症通常发生于治疗的最初 1 个月内，MCL 患者通常在 8 周（中位值）内恢复，CLL/SLL 患者通常在 14 周（中位值；范围：0.1-104 周）内恢复。

在伊布替尼治疗的 WM 患者中未见淋巴细胞增多(duō)症。

伊布替尼联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗治疗时，引起淋巴细胞增多(duō)症较為(wèi)罕见（伊布替尼联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗治疗组為(wèi) 7%vs.安慰剂联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗治疗组為(wèi) 6%）。

对 QT/QTc 间期和心脏電(diàn)生理(lǐ)學(xué)的作用(yòng)

单次给予伊布替尼的 3 倍剂量最大推荐剂量（1680 mg）未岀现具有(yǒu)临床意义的 QT 间期延長(cháng)。

【毒理(lǐ)研究】

遗传毒性

伊/布替尼 Ames 试验、CHO 细胞染色體(tǐ)畸变试验、小(xiǎo)鼠體(tǐ)内骨髓微核试验（剂量达 2000 mg/kg）结果均`為(wèi)阴性。

生殖毒性

雄性大鼠于交配前 4 周、交配期间直至试验结束，雌性大鼠于交配前 2 周直至妊娠第 7 天（GD7），每日经口给予伊布替尼，剂量达 100 mg/kg（相当于人體(tǐ)等效剂量 16 mg/kg）时，未见对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖能(néng)力的影响。

妊娠大鼠^在器官形成期经口给予伊布替尼 10、40、80 mg/kg/天，伊布替尼 80 mg/kg/天引起大鼠内脏畸形（心脏和大血管），胚胎吸收和着床后丢失增加，该剂量在大鼠體(tǐ)内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时體(tǐ)内暴露量的 14 倍，相当于 CLL/SLL 或 WM 患者 420 mg/天剂量时體(tǐ)内暴露量的 20 倍；伊布替尼 40 mg/kg/天及以上剂量引起大鼠胎仔體(tǐ)重减轻，该剂量在大鼠體(tǐ)内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时體(tǐ)内暴露量的 6 倍。妊娠兔在器官形成期经口给予伊布替尼 5、1545 mg/kg/天。伊布替尼 15 mg/kg/天及以上剂量引起兔胎仔骨骼变异（胸骨融合），45 mg/kg/天引起胚胎吸收和着床后丢失增加。伊布替尼 15 mg/kg/天在兔體(tǐ)内的暴露量（AUC）大约相当于 MCL 患者 560 mg/天剂量时體(tǐ)内暴露量的 2 倍，相当于 CLL/SLL 或 WM 患者 420 mg/天剂量时體(tǐ)内暴露量的 2.8 倍。

致癌性

在為(wèi)期 6 个月的 Tg.rasH2 转基因小(xiǎo)鼠致癌性试验中，经口给予伊布替尼达 2000 mg/kg/天，未见致癌性。在此剂量下雄性和雌性动物(wù)體(tǐ)内的暴露量分(fēn)别约為(wèi)人 560 mg/天剂量下暴露量的 23 倍和 37 倍。

【药理(lǐ)作用(yòng)】

伊布替尼為(wèi)/小(xiǎo)分(fēn)子 BTK（Bruton 酪氨酸激酶）抑制剂。伊布替尼与 BTK 活性位点的半胱氨酸残基形成共`价键，从而抑制 BTK 的酶活性。BTK 是 B 细胞抗原受體(tǐ)（BCR）和细胞因子受體(tǐ)通路的信号分(fēn)子。BTK 通过 B 细胞表面受體(tǐ)信号激活 B 细胞迁徙、趋化和黏附所必需的通路。非临床研究结果显示，伊布替尼抑制了恶性 B 细胞的體(tǐ)内增殖和存活以及體(tǐ)外^细胞迁徙和基底黏附。

在复发性 B 细胞淋巴瘤患者中，伊布替尼 2.5 mg/kg/天以上剂量（平均體(tǐ)重 70 kg 以上时， ≥ 175 mg/天）给药 24 小(xiǎo)时内，外周血单核细胞 BTK 活性位点的占有(yǒu)率在 90% 以上。

伊布替尼可(kě)抑制胶原诱导的血小(xiǎo)板聚集，健康供者、使用(yòng)华法林的供者和重度肾功能(néng)不全供者的血液样本的 IC50 分(fēn)别是 4.6uM（2026 ng/mL）、0.8uM（352 ng/mL）、3uM（1321 ng/mL）。伊布替尼不能(néng)有(yǒu)效抑制 ADP、花(huā)生四烯酸、利托霉素和 TRAP-6 诱导的血小(xiǎo)板聚集。

【药代动力學(xué)】

在 B 细胞恶性/肿瘤患者中，伊布替尼在 840 mg（最高批准剂量的 1.5 倍）剂量范围内，暴露量随剂量增`加而增加。接受 560 mg 剂量的 MCL 患者实测的稳态 AUC 均值（变异系数 %）為(wèi) 865（69%）ng-h/mL，接受 420 mg 剂量的 CLL/SLL 患者為(wèi) 708（71%）ng-h/mL，接受 420 mg 剂量的 WM 患者為(wèi) 707（72%）ng·h/mL。不与 CYP3A 抑制剂合用(yòng)时，伊布替尼 420 mg 或 560 mg 每日一次给药在 1 周后达到稳态浓度，蓄积比為(wèi) 1-1.6。

吸收

健康受试者空腹服用(yòng)伊布替尼的绝对生^物(wù)利用(yòng)度為(wèi) 2.9%（90%CI：2.1，3.9）。伊布替尼口服给药的吸收中位 Tmax是 1-2 小(xiǎo)时。

食物(wù)影响

与整夜禁食后服用(yòng)伊布替尼相比，与高脂高热量膳食（800 卡路里至 1,000 卡路里，50% 的膳食总热量来自脂肪）同服后伊布替尼的 Cmax增加 2-4 倍，AUC 增加约 2 倍。體(tǐ)外研究表明伊布替尼不是 P 糖蛋白（P-gp）或者乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物(wù)。

分(fēn)布

伊布替尼在體(tǐ)外与人血浆蛋白的可(kě)逆结合率為(wèi) 97.3%，在 50-1,000 ng/mL 范围内没有(yǒu)浓度依赖性。分(fēn)布容积（Vd）為(wèi) 683L，稳态表观分(fēn)布容积（Vd,ss/F）约為(wèi) 10,000L。

消除

空腹状态下静脉清除率為(wèi) 62L/h，进食状态下為(wèi) 76L/h。与高首过效应相一致，空腹状态下和进食状态下的表观口服清除率分(fēn)别是 2000 和 1000L/h。伊布替尼的半衰期為(wèi) 4-6 小(xiǎo)时。

代謝(xiè)

代謝(xiè)是伊布替尼消除的主要途径。伊布替尼主要通过细胞色素 P450（CYP）3A 代謝(xiè)成多(duō)种代謝(xiè)产物(wù)，一小(xiǎo)部分(fēn)通过 CYP2D6 代謝(xiè)。活性代謝(xiè)产物(wù) PCI-45227 是一种二氢二醇类化合物(wù)，对 BTK 的抑制活性约為(wèi)伊布替尼的 1/15。稳态时主要代謝(xiè)产物(wù) PCI-45227 与原型药物(wù)的比值范围是 1-2.8。

排泄

伊布替尼（大多(duō)以代謝(xiè)产物(wù)的形式）主要经粪便消除。健康受试者单次口服放射标记伊布替尼后，在 168 小(xiǎo)时内排出 90% 的放射活性，其中 80% 经粪便排泄，不到 10% 经尿液清除。粪便中的原形伊布替尼约占放射活性标记排泄量的 1%，尿液中没有(yǒu)原型伊布替尼，其余的排泄量為(wèi)代謝(xiè)产物(wù)。

特殊人群

年龄和性别

年龄和性别对伊布替尼的药代动力學(xué)没有(yǒu)具有(yǒu)临床意义的影响。

种族

对亚太研究 PCI-32765CLL3002 中 20 例复发或难治性 CLL 或 SLL 中國(guó)受试者的药代动力學(xué)特性进行了评估。与其他(tā)人群相比，中國(guó)受试者中伊布替尼的暴露参数在其他(tā)人群的范围之内。

肾损伤患者

轻度和中度肾损伤（根据 Cockcroft-Gault 公式估算肌酢清除率[CLcr]>25 mL/min）对伊布替尼暴露量没有(yǒu)影响。没有(yǒu)关于重度肾脏损伤（CLcr<25 mL/min）患者或正进行透析患者的数据。

肝损伤患者

与肝功能(néng)正常受试者相比，轻度肝损伤受试者（Child-PughA 级）的伊布替尼 AUC 升高 2.7 倍，中度肝损伤受试者（Child-PughB 级）升高 8.2 倍，而重度肝损伤受试者（Child-PughC 级）升高 9.8 倍。与肝功能(néng)正常受试者相比，轻度肝损伤受试者的伊布替尼 Cmax 增加 5.2 倍，中度肝损伤受试者增加 8.8 倍，而重度肝损伤受试者增加 7 倍（参见【用(yòng)法用(yòng)量】中特殊人群用(yòng)药）。

【化學(xué)成份】

化學(xué)名称：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1 H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮

化學(xué)结构式：

分(fēn)子式：C25H24N6O2

分(fēn)子量：440.50

【是否OTC】

否

【核准日期】

2017-08-24

【修改日期】

2021-03-22