前言

免疫血小(xiǎo)板過低紫斑症( immune thrombocytopenic purpura， ITP )是一種自體免疫疾病，其特徵是血小(xiǎo)板數目減少以及黏膜或皮膚的自發性出血，每年的發生率大概一百萬人約有(yǒu)一百個人得此病，其中一半的病例發生於孩童。

本病原本被稱為特發性血小(xiǎo)板過低紫斑症(idiopathic thrombocytopenic prupura) ，現在已經確定致病機轉是由免疫引起，所以正名為免疫血小(xiǎo)板過低紫斑症。ITP被分(fēn)類為原發性或是因其他(tā)疾病引起如SLE、病毒感染、藥物(wù)、淋巴增生等疾病原因引起血小(xiǎo)板過低，稱為次發性血小(xiǎo)板過低紫斑症。若是依病程來分(fēn)類，可(kě)以在6個月內痊癒的稱為急性，而超過6個月的稱為慢性。成人與孩童的ITP有(yǒu)很(hěn)大的不同，孩童的ITP有(yǒu)70%是急性的，通常在半年內逐漸改善，80%以上會完全痊癒，不再復發，男孩與女孩病患數目差不多(duō)。大人的ITP通常是慢性的，會反復發作，很(hěn)少自動痊癒，女性病人是男性2-3倍。

臨床症狀

血小(xiǎo)板過低時會有(yǒu)口腔黏膜出血，皮膚出現瘀斑的現象，血尿及胃腸道出血的現象少見，最嚴重的併發症是顱內出血。ITP的血小(xiǎo)板過低源於血小(xiǎo)板被加速破壞，骨髓加速製造血小(xiǎo)板代償。所以血液中的血小(xiǎo)板雖低，但因新(xīn)鮮年輕功能(néng)較佳，一般而言若血小(xiǎo)板有(yǒu)10,000/ul以上很(hěn)少有(yǒu)嚴重出血問題。ITP因嚴重出血的死亡率只有(yǒu)1%左右。血液檢查只有(yǒu)血小(xiǎo)板過低但白血球及血色素正常。偶爾會有(yǒu)因經血量過多(duō)造成缺鐵性貧血，少數合併溶血貧血造成巨球型貧血( Evans syndrome )。

病因

第一個被確認的抗原是血小(xiǎo)板細胞膜上醣蛋白(glycoprotein) GPIIb/IIIa，這是因為從ITP病人的血小(xiǎo)板抗體可(kě)以吸附正常人的血小(xiǎo)板，但卻無法吸附一種先天性缺乏醣蛋白GPIIb/IIIa的血小(xiǎo)板而發現的。除了GPIIb/IIIa，還有(yǒu)Ib/IX、Ia/IIa、IV、V的抗原被確認。目前大多(duō)數的抗血小(xiǎo)板抗體是針對GPIIb/IIIa，以及GPIb/IX。至於為何血小(xiǎo)板上的醣蛋白會變成抗原，可(kě)能(néng)與B細胞發生體突變(somatic mutation)有(yǒu)關。ITP的病人其HLA-DR⁺ T細胞常會增加，介白素2接受體、輔助型T細胞也會增加。血小(xiǎo)板在抗原呈現細胞內被分(fēn)解，進而產生新(xīn)的抗原，導致更多(duō)的抗體生成，造成ITP(圖一)。

圖一、造成ITP的致病機轉

自體抗體的產生原因仍不清楚，大多(duō)數病人有(yǒu)數種抗血小(xiǎo)板抗體存在。醣蛋白 GPIIb/IIIa被自體抗體辨認結合。 被抗體結合的血小(xiǎo)板會經由補體接受器Fcγ，進入抗原呈現細胞(巨噬細胞、樹枝狀細胞)內並分(fēn)解掉。‚抗原呈現細胞不僅可(kě)以產生醣蛋白GPIIb/IIIa抗原，而且被分(fēn)解的血小(xiǎo)板也有(yǒu)其他(tā)的醣蛋白GPIb/IX，形成另一種新(xīn)的抗原。ƒ巨噬細胞被活化成抗原呈現細胞。„巨噬細胞上有(yǒu)表面抗原CD154，CD154是造成抗原特異性T細胞反應的重要分(fēn)子，當CD154與T細胞上的表面抗原CD40結合，加上GPIIb/IIIa，共同刺激使CD4⁺T細胞活化。…CD4⁺T細胞是一種輔助型T細胞，可(kě)以幫助B細胞產生抗體。†GPIIb/IIIa特異性T細胞( T cell clone 1 )，幫助B細胞產生GPIIb/IIIa抗體( B cell clone 1 )。GPIb/IX特異性T細胞( T cell clone 2 )，幫助B細胞產生GPIb/IX抗體 ( B cell clone 2 )。

診斷

發現血小(xiǎo)板過低時，必須確定是否真是血小(xiǎo)板過低。約0.1%血液檢查會因血小(xiǎo)板聚集造成假性血小(xiǎo)板過低。血液抹片檢查常見較大的血小(xiǎo)板，骨髓檢查常見巨核球增加，因為骨髓要代償性加速生產血小(xiǎo)板。目前沒有(yǒu)一個敏感度跟專一性都夠高的檢驗方法，來偵測抗血小(xiǎo)板抗體，所以基本上我們是靠排除其他(tā)會引起血小(xiǎo)板過低的情況，來確立ITP的診斷。如排除骨髓分(fēn)化不良症候群、急性白血病、脾臟功能(néng)過強、SLE、抗磷脂症候群、藥物(wù)引起血小(xiǎo)板過低的情況。

治療

很(hěn)多(duō)藥物(wù)可(kě)以用(yòng)來治療ITP(圖二)。如果血小(xiǎo)板數目維持在50,000/ul以上，且無出血現象，可(kě)以觀察就好不用(yòng)治療。血小(xiǎo)板數目若在50,000-30,000/ul，通常不會有(yǒu)自發性出血的危險。血小(xiǎo)板數目若在30,000/ul (有(yǒu)些專家認為20,000/ul) 以下，或有(yǒu)出血現象，則應給與治療。ITP的治療以類固醇為主，可(kě)作為第一線用(yòng)藥，效果不錯，剛發病的病人70-80%都有(yǒu)效。使用(yòng)類固醇希望能(néng)在2-3月內盡量把劑量減至最低。若病人復發同時血小(xiǎo)板嚴重過低，則必須使用(yòng)較高劑量類固醇，或考慮脾臟切除術。

脾臟切除術約60-70%病人有(yǒu)效，但是脾臟本身亦是屬於免疫器官，所以脾臟切除會增加嚴重感染的機會，特別是小(xiǎo)於10歲的幼童。所以在脾臟切除術前2週視病人的年齡和免疫能(néng)力，決定是否施打B型嗜血桿菌疫苗和肺炎疫苗。也可(kě)以在術後給與預防性抗生素penicillin。

高劑量的免疫球蛋白IVIG約有(yǒu)3/4有(yǒu)不錯療效，而且作用(yòng)迅速，但最大問題是太貴，且單次使用(yòng)藥效僅能(néng)維持2-3週，反復多(duō)次使用(yòng)會逐漸失效，一般是在救急時使用(yòng)，如在有(yǒu)嚴重出血傾向或是脾臟切除術前的安全準備。

使用(yòng)anti-D免疫球蛋白治療ITP，已經獲得FDA審核通過，其機轉是Fcγ補體接受器堵塞作用(yòng)，約70%的病人有(yǒu)效，藥效平均維持3週，反復多(duō)次使用(yòng)依然有(yǒu)效，anti-D也比IVIG便宜。anti-D最大的限制是切過脾臟的病人使用(yòng)無效，只可(kě)使用(yòng)在Rh陽性病人。考慮一般人畏懼開刀(dāo)，且Rh陽性的人有(yǒu)99.7%，anti-D可(kě)以嘗試在台灣推廣。

使用(yòng)anti-D作為起始治療仍在研究中。是否使用(yòng)IVIG或anti-D作為起始治療，要視血小(xiǎo)板低下的嚴重度與是否有(yǒu)嚴重出血狀況而定。血小(xiǎo)板數目在50,000 –30,000 / ul若有(yǒu)出血的危險和外傷的機率高的話，就要治療。血小(xiǎo)板數目小(xiǎo)於30,000/ul可(kě)單獨使用(yòng)類固醇、danazol或dapsone，但是一般danazol、dapsone會合併類固醇來使血小(xiǎo)板數目穩定。IVIG和anti-D一般保留到對口服藥無效的嚴重病人使用(yòng)。是否要進行脾臟切除術或繼續藥物(wù)治療或調整藥物(wù)劑量或終止治療，要視病人對副作用(yòng)的忍受能(néng)力、手術的風險來考慮，最主要是看病人的意願為何。

慢性復發ITP

使用(yòng)類固醇，及脾臟切除術都失敗的病人，可(kě)以給予cyclophosphamide、azathioprine、vinca alkaloid ( vincristine、vinblastine )、danazol甚至合併作化學治療，約半數的病人有(yǒu)反應。還有(yǒu)用(yòng)單株抗體對抗B淋巴球( anti-CD20，Rituxan )及T細胞上的抗原CD154，甚至造血幹細胞移植等實驗性治療。

孕婦ITP

每1,000個孕婦會有(yǒu)1-2個有(yǒu)ITP，發生率大概約3%。得了ITP不是就不能(néng)懷孕，但是要小(xiǎo)心監測與治療，因為母親和胎兒都可(kě)能(néng)發生併發症。懷孕時若懷疑是ITP，要與懷孕引起的高血壓或因肝臟酵素增加引起的溶血導致血小(xiǎo)板過低的症候群(HELLP)作鑑別診斷。懷孕引起的ITP，大部分(fēn)是良性的，約75%可(kě)平安生產，其特徵是輕微血小(xiǎo)板過低(血小(xiǎo)板數目大於70,000/ul )，生產後2個月95%血小(xiǎo)板數目可(kě)恢復正常。懷孕期前6個月要每個月監測血小(xiǎo)板數目，後3個月要每週監測血小(xiǎo)板數目。IVIG最常用(yòng)來治療孕婦ITP。媽媽是ITP的嬰兒約10%血小(xiǎo)板數目小(xiǎo)於50,000/ul，約4%血小(xiǎo)板數目小(xiǎo)於20,000/ul。若嬰兒的血小(xiǎo)板數目小(xiǎo)於30,000/ul，可(kě)用(yòng)IVIG或高劑量類固醇或兩者併用(yòng)來治療。

圖二、治療ITP的作用(yòng)機轉

(1)首先要減少血小(xiǎo)板被代謝，類固醇可(kě)以抑制巨噬細胞分(fēn)解血小(xiǎo)板，增加血小(xiǎo)板的壽命，降低抗血小(xiǎo)板抗體的產生。脾臟切除手術，可(kě)以有(yǒu)效治療ITP，因為被抗體結合的血小(xiǎo)板主要是在脾臟被代謝掉。高劑量的免疫球蛋白IVIG的作用(yòng)機轉是佔滿巨噬細胞上的Fcγ補體接受器，保護血小(xiǎo)板不受巨噬細胞破壞，以及加速抗血小(xiǎo)板抗體的代謝。(2)血小(xiǎo)板生成素可(kě)以增加血小(xiǎo)板的產生。(3)很(hěn)多(duō)非專一性的免疫抑制劑，如azathioprine、cyclosporin，抑制T細胞的生成。(4)正在作臨床試驗的單株抗體CD154 antibody，其機轉是因為CD154參與巨噬細胞與T細胞，以及T細胞與B細胞的反應。(5)CD40是B細胞的表面抗原，CD40的單株抗體也在作臨床試驗。(6)血漿交換術可(kě)暫時除去血小(xiǎo)板抗體。(7)輸注血小(xiǎo)板可(kě)以用(yòng)在危急狀況。

死亡率

最主要造成成人ITP死亡的原因是顱內出血，年紀大的病人發生出血及死亡的機會較高。在一個小(xiǎo)型的研究發現，嚴重ITP的患者年齡小(xiǎo)於40歲5年內的死亡率是2.2%，年齡大於40歲5年內的死亡率是47.8%。所以這是一個需要持續治療的嚴重疾病。

結論

對於引起ITP的病因目前已經比較清楚，治療方式以類固醇及脾臟切除為主，IVIG保留到救急使用(yòng)，anti-D目前看來是有(yǒu)效且安全的治療新(xīn)選擇，少數頑抗嚴重性ITP病人仍需努力尋找新(xīn)的治療方法。