儿童急性髓系白血病(AML)是一种基于谱系、遗传學(xué)和形态學(xué)分(fēn)类的异质性疾病。尽管AML仅占儿童白血病的15%-20%，但其总生存(OS)率明显低于急性淋巴细胞白血病(ALL)。标准诱导方案(DA)為(wèi)柔红霉素(DNR)联合阿糖胞苷(Ara-C)。DA+依托泊苷(VP-16)组成的经典DNR+Ara-C+依托泊苷(DAE)方案是儿童AML常用(yòng)的治疗方案。目前，儿童AML患者的5年OS率為(wèi)65%-75%，5年无事件生存(EFS)率為(wèi)46%-69%。即使患者生存有(yǒu)所提高，但难治和复发仍然是儿童AML治疗失败的主要问题，复发率高达34%-38%。与成人不同，儿童患者应考虑長(cháng)期生活质量和预防继发性肿瘤。因此，儿童AML的替代选择势在必行。

本期要点：

CCLG-AML 2015方案使用(yòng)高三尖杉酯碱作為(wèi)诱导治疗的完全缓解率更高，并且在3年的随访中，总生存率和事件生存率也更好

地西他(tā)滨联合低剂量化疗治疗高危、难治和复发的儿童AML患者安全有(yǒu)效，治疗后的3年累计总生存率和事件生存率较高

伴ASXL1突变儿童AML患者的白细胞计数高和未达到完全缓解是不良预后的独立预测因素，而接受造血干细胞移植可(kě)以改善预后。但ASXL1突变是否是儿童AML的独立高危因素还需要进一步验证

CCLG-AML 2015方案：基于高三尖杉酯碱的诱导方案

中國(guó)儿童白血病协作组(CCLG)AML 2015研究[1]是首都医科(kē)大學(xué)附属北京儿童医院郑胡镛教授及其团队开展的一项开放标签、多(duō)中心的随机研究，在中國(guó)的35个中心开展。该研究纳入年龄<18岁，既往未接受过任何化疗方案的新(xīn)诊断AML患者，并按照CCLG-AML 2015方案进行治疗。该研究将儿童AML(APL除外)患者随机分(fēn)為(wèi)4组，以高三尖杉酯碱(HHT)為(wèi)基础的(H组)或以依托泊苷為(wèi)基础的(E组)诱导治疗，然后被随机分(fēn)配接受以阿糖胞苷為(wèi)基础的(AC组)或以全反式维甲酸(ATRA)為(wèi)基础的(AT组)维持治疗(图1)。主要终点為(wèi)诱导治疗后的完全缓解(CR)率，次要终点為(wèi)3年OS率和EFS率。

图1

该研究纳入1258例患者，其中1253例被纳入意向性治疗(ITT)分(fēn)析。H组的总CR率显著高于E组(79.9% vs 73.9%，p=0.014)。根据ITT分(fēn)析，H组和E组的3年OS率分(fēn)别為(wèi)69.2%(95%CI：65.1-72.9)和62.8%(95%CI：58.7-66.6)(p=0.025);H组的3年EFS率為(wèi)61.1%(95%CI：56.8-65.0)，E组為(wèi)53.4%(95%CI：49.2-57.3)(p=0.022)。在接受维持治疗的符合方案人群中，4个治疗组的3年EFS率无显著差异(H+AT组：70.7%，95% CI：61.1-78.3;H+AC组：74.8%，95% CI：67.0-81.0，P=0.933;E+AC组：72.9%，95% CI，65.1-79.2，P=0.789;E+AT组：66.2%，95% CI：56.8-74.0，P=0.336)。HHT是儿童AML的一种可(kě)选择的联合治疗方案。以ATRA為(wèi)基础的维持治疗的效果与以阿糖胞苷為(wèi)基础的维持治疗相当。

地西他(tā)滨联合低剂量化疗治疗儿童AML

苏州大學(xué)附属儿童医院胡绍燕教授及其团队开展了一项回顾性研究[2]，该研究对2017年4月至2019年11月接受地西他(tā)滨联合低剂量化疗(LDC)的19例儿童AML患者进行了分(fēn)析。19例儿童AML患者中，10例為(wèi)男生、9例為(wèi)女生;高危患者5例、难治患者7例、复发患者7例。19例患者经1轮地西他(tā)滨+LDC治疗后，15例达到CR，3例达到部分(fēn)缓解，1例未达到未缓解。19例患者均接受了异基因HSCT作為(wèi)巩固治疗。19例患者随访46(范围：37-58)个月，14例存活、5例死亡。3年累计总生存率為(wèi)(79±9)%，EFS率為(wèi)(68±11)%，无复发生存率為(wèi)(81±10)%(图2)。诱导治疗后常见的不良反应為(wèi)血细胞减少(19例)和感染(16例)，无治疗相关死亡病例。研究结果显示，地西他(tā)滨联合低剂量化疗是治疗高危、难治、复发儿童AML安全、有(yǒu)效的治疗方案，為(wèi)儿童AML患者进行异基因HSCT创造了机会。

图2

C-HUNAN-AML-15方案治疗新(xīn)诊断ASXL1突变儿童AML患者

ASXL1突变是成人AML患者的独立预后因素，但其对儿童AML预后的影响尚不清楚。由于儿童与成人在分(fēn)子遗传學(xué)上存在差异，湖(hú)南省人民(mín)医院儿童医學(xué)中心贺湘玲教授及其团队开展了一项大型多(duō)中心队列回顾性研究[3]，该研究旨在评估伴ASXL1突变的儿童AML的临床特征及预后，以便更好地指导儿童AML的预后预测和精准分(fēn)层治疗。

该研究纳入2014年7月至2020年12月在华南地區(qū)10家中心新(xīn)诊断的546例儿童AML患者，59例患者為(wèi)ASXL1突变(ASXL1-mut)，487例為(wèi)ASXL1野生型突变(ASXL1-wt)(表1)。ASXL1突变检出率為(wèi)10.81%。ASXL1-mut组的复杂核型显著低于ASXL1-wt组(1.7% vs 11.9%，p=0.013)。5年OS率和EFS率分(fēn)别為(wèi)76.9%和69.9%。在ASXL1-mut组中，白细胞(WBC)计数≥50×109/L患者的5年OS率和EFS率均显著低于WBC计数<50×109/L患者(78.0% vs 44.6%，p=0.001;74.8% vs 44.6%，p=0.003)，而接受造血干细胞移植(HSCT)患者具有(yǒu)较高的5年OS率和EFS率(84.5% vs 48.5%，p=0.024;79.5% vs 49.3%，p=0.047)。多(duō)因素Cox回归分(fēn)析显示，高危AML患者接受HSCT较巩固化疗有(yǒu)更好的5年OS和EFS趋势(HR=0.168和0.260，均p<0.001)，WBC≥50×109/L或第1个疗程后未达到完全缓解是OS和EFS的独立不良预测因素(HR=1.784和1.870，p=0.042和0.018;HR=3.242和3.235，均p<0.001)。

表1

C-HUANA-AML-15方案治疗儿童AML安全有(yǒu)效。HSCT可(kě)改善高危和ASXL1-mut儿童AML的预后。ASXL1突变不是儿童AML患者的独立危险因素，ASXL1突变是否可(kě)作為(wèi)AML的独立高危因素有(yǒu)待验证。

点评

儿童AML是一种异质性疾病，其治疗方案主要包括DA和经典的DAE方案。然而，AML的总生存率相对较低，且复发率较高，对患者的治疗构成挑战。近期的研究表明，HHT的联合治疗治疗方案、地西他(tā)滨联合低剂量化疗(LDC)以及针对ASXL1突变的治疗方案在儿童AML中显示出良好的疗效和安全性。这些研究為(wèi)儿童AML的替代治疗提供了新(xīn)的选择，有(yǒu)望改善患者的生存率和生活质量。然而，还需要进一步的研究验证这些治疗方案的效果，并探索更多(duō)的精准化治疗策略，以提高儿童AML患者的预后。