骨髓增生异常综合征(MDS)是一组恶性克隆性造血干细胞疾病，向髓系白血病转化风险较高，随着二代测序的进步，MDS的诊治取得显著进展，2022年第5版WHO血液淋巴系统肿瘤分(fēn)型中对于MDS的分(fēn)型也有(yǒu)了显著改变。在第七届抗白血病·淋巴瘤國(guó)际高峰论会议上，中國(guó)医學(xué)科(kē)學(xué)院血液病医院的秦铁军教授以“MDS诊疗进展”為(wèi)题，分(fēn)别介绍了MDS诊断分(fēn)型和治疗的进展。

MDS的诊断分(fēn)型进展

MDS精准诊断至关重要。在第5版WHO血液淋巴系统肿瘤分(fēn)型中，依据遗传學(xué)异常MDS分(fēn)為(wèi)3类，依据形态學(xué)MDS分(fēn)為(wèi)4类(如下图)。

低增生MDS是一种独特的MDS类型，其生物(wù)學(xué)特征包括：T细胞介导的对造血干祖细胞的免疫攻击;对免疫抑制剂有(yǒu)持续反应，如抗胸腺球蛋白;伴范可(kě)尼贫血(FA)、GATA2突变、DDX41突变或端粒酶复合體(tǐ)基因中有(yǒu)胚系致病变异的患者，对免疫抑制剂无反应。

中國(guó)医學(xué)科(kē)學(xué)院血液病医院肖志(zhì)坚教授团队2022年于Leukemia杂志(zhì)发表了一项第5版对比第4版WHO的MDS分(fēn)型的研究结果，数据表明第5版分(fēn)型更强调了分(fēn)子和细胞遗传學(xué)特征在MDS分(fēn)层治疗中的作用(yòng)，更有(yǒu)利于患者选择相应的靶向药物(wù)。秦铁军教授表示，二代测序的进步使MDS分(fēn)子生物(wù)學(xué)特征更加明晰，但目前MDS的诊断仍是排除性诊断。

MDS的治疗现状与进展

MDS异质性强，呈现慢性病程，异基因造血干细胞移植(allo-ASCT)是治愈MDS的唯一方法，但仅适用(yòng)于少数患者。在临床实践中，只有(yǒu)“少数”MDS患者诊断后需要立即治疗，目前没有(yǒu)证据表明无症状患者接受治疗可(kě)以改善長(cháng)期生存。不同危险度的MDS患者预后差异非常大，治疗目标和方案也不同：相对低危患者以改善造血、提高生活质量、减少治疗相关毒性為(wèi)目标，其治疗选择包括支持治疗、免疫调节剂、生長(cháng)因子、去甲基化治疗、造血干细胞移植;相对高危患者以延缓疾病进展、延長(cháng)生存期、治愈疾病為(wèi)目标，其治疗选择包括造血干细胞移植、去甲基化治疗、化疗、支持治疗。

以输血对症(包括祛铁治疗)、改善生存质量和降低治疗毒性為(wèi)主的支持治疗，仍是所有(yǒu)MDS患者的治疗核心。國(guó)内MDS的输血标准為(wèi)血红蛋白<60g/L，而发达國(guó)家的标准為(wèi)<80g/L，伴有(yǒu)症状的贫血為(wèi)80-90g/L。秦铁军教授表示，对于老年及伴心血管疾病的MDS患者，未来的输血标准可(kě)能(néng)会放宽，既往研究表明，除疾病本身外，MDS的主要死亡原因是心血管和感染事件，而输血治疗是控制感染最好的支持手段。

中低危患者的治疗进展

中低危MDS患者的治疗手段主要包括促红细胞生成素(EPO)及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、免疫抑制剂和去甲基化药物(wù)(HMA)。

2008年Journal of Clinical Oncology杂志(zhì)的一项研究表明，EPO和G-CSF能(néng)使MDS患者的症状显著缓解，改善生存时间，且没有(yǒu)增加MDS向髓系白血病转化的风险。

中低危MDS患者使用(yòng)免疫抑制剂可(kě)能(néng)有(yǒu)效的特征包括：<60岁;骨髓原始细胞<5%;骨髓低增生;PNH克隆阳性;HLA-DR15阳性;存在STAT3突变的T细胞克隆。2019年Haematologica杂志(zhì)的一项回顾性分(fēn)析表明，纳入的570例患者接受免疫抑制剂后的总缓解率(ORR)為(wèi)43%，与历史对照相比，未增加MDS向白血病转化的风险。肖志(zhì)坚教授团队于2015年中华血液學(xué)杂志(zhì)发表的研究表明，环孢素联合沙利度胺能(néng)使中低危MDS患者ORR达到53%，5年总生存(OS)率為(wèi)63%。2011年BLOOD杂志(zhì)的一项研究表明，来那度胺对于伴5q缺失、输血依赖的中低危MDS患者有(yǒu)显著疗效，但需要注意剂量依赖性骨髓抑制的发生。2016年Journal of Clinical Oncology杂志(zhì)的一项研究表明，来那度胺在非5q缺失的低危MDS患者中有(yǒu)一定作用(yòng)，尤其在EPO表达水平低的MDS患者中疗效较好，但整體(tǐ)不如在5q缺失患者中的疗效。

对于HMA，2009年BLOOD杂志(zhì)的一项研究表明，在其他(tā)治疗无效且输血依赖的低危MDS患者中，地西他(tā)滨能(néng)使摆脱输血依赖率达到63%;此外，2018年Oncologist杂志(zhì)的一项meta分(fēn)析表明，阿扎胞苷能(néng)使低危MDS患者的摆脱输血依赖率达到38.9%;此外，2017年BLOOD杂志(zhì)的一项研究表明阿扎胞苷和地西他(tā)滨在低危MDS患者中的疗效相当。

对于能(néng)促进晚期红细胞成熟的新(xīn)药—罗特西普，III期MEDALIST研究表明，在较低危MDS患者中，罗特西普组和安慰剂组的摆脱输血依赖≥8周的患者比例分(fēn)别為(wèi)38%和13%(p<0.001)，摆脱输血依赖≥12周的患者比例分(fēn)别為(wèi)28%和8%(p<0.001);该药已被写入NCCN的MDS指南。

秦铁军教授总结道，低危MDS患者管理(lǐ)流程如下：无症状或症状性贫血的患者首选观察随诊或对症支持治疗;伴5q缺失±1个非7号染色體(tǐ)异常的患者首选来那度胺，二線(xiàn)考虑阿扎胞苷或地西他(tā)滨;非5q缺失且EPO≤500IU/L的患者首选EPO±G-CSF治疗，二線(xiàn)考虑来那度胺或罗特西普;非5q缺失且EPO>500IU/L的患者首选环孢素或罗特西普治疗，首选环孢素的患者二線(xiàn)选择罗特西普，首选罗特西普的患者二線(xiàn)选择来那度胺。

高危MDS的治疗进展

高危MDS患者的治疗选择有(yǒu)限，首选HMA治疗，但整體(tǐ)疗效并不理(lǐ)想，中位生存期约18个月，多(duō)项真实世界研究结果如图1。除此之外，异基因造血干细胞移植也是治疗选择之一，但并不是所有(yǒu)患者都适用(yòng)。

图1.真实世界高危MDS患者对HMA的反应情况

秦铁军教授表示，高危MDS患者的完全缓解率低于20%，缓解患者的缓解持续时间短，而且HMA治疗失败患者的中位总生存期仅為(wèi)5.6个月。因此，针对高危MDS患者的药物(wù)研发至关重要，目前治疗探索以HMA联合靶向药物(wù)方案為(wèi)主，如阿扎胞苷联合维奈克拉、阿扎胞苷联合TIM3单抗(Sabatolimab)、阿扎胞苷联合CD47单抗(Magrolimab)等。上述大部分(fēn)方案仍在试验中，希望未来有(yǒu)更好的研究结果為(wèi)高危MDS患者提供更优的治疗选择。

小(xiǎo)结

秦铁军教授总结道，MDS的精准诊断与分(fēn)层至关重要，不同危险分(fēn)层的患者治疗目标和方案不同;目前，高危MDS患者的治疗需求遠(yuǎn)未被满足，急需缓解率更高、遠(yuǎn)期预后更好的治疗策略。