免疫性血小(xiǎo)板减少症(ITP)是一种以血小(xiǎo)板计数低和出血风险增加為(wèi)特征的自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病的30%，严重危害人类健康。ITP的发病机制复杂且具有(yǒu)异质性，单一靶点难以覆盖，观察性研究表明联合治疗的有(yǒu)效性优于单药治疗。

2021年11月13-14日，"2021出凝血疾病高峰论坛"在天津召开。会上，山(shān)东大學(xué)齐鲁医院侯明教授以“ITP联合治疗新(xīn)探索”為(wèi)题进行了报告，分(fēn)别从“一線(xiàn)联合治疗方案”和“二線(xiàn)联合治疗方案”介绍了近年来ITP联合治疗的探索及进展，小(xiǎo)编将主要内容整理(lǐ)如下，以飨读者。

一線(xiàn)联合治疗策略

DXM+rhTPO/TPO-RA

侯明教授团队进行的一项大剂量地塞米松(HD-DXM)联合重组人血小(xiǎo)板生成素(rhTPO)对比HD-DXM治疗初治ITP的前瞻性、多(duō)中心、开放性随机对照临床研究结果于2020年发表于American Journal of Hematology上，该研究的试验组為(wèi)口服DXM 40mg/d，连续4天，并且同时皮下注射rhTPO 300U/kg/d，连续14天，对照组口服DXM 40mg/d，连续4天。结果显示，联合治疗初治和長(cháng)期疗效显著优于单药治疗，6个月的持续有(yǒu)效率為(wèi)51%，显著高于单药组的36.5%，1年的持续有(yǒu)效率為(wèi)46%，也显著高于单药组的31.2%。并且两组在安全性方面无统计學(xué)差异。侯明教授在此表示，一些基础研究发现，rhTPO或TPO受體(tǐ)激动剂(TPO-RA)在促进巨核细胞增殖分(fēn)化的同时，也具有(yǒu)一定的免疫调节作用(yòng)，可(kě)通过诱导免疫耐受提高持续缓解率，因此，短期(14天)使用(yòng)可(kě)在部分(fēn)患者中获得長(cháng)期缓解。侯明教授表示，初发、重症ITP患者适用(yòng)该方案。此外，國(guó)外应用(yòng)DXM联合TPO-RA艾曲泊帕一線(xiàn)治疗ITP的两项研究也同样获得6个月持续缓解的优异疗效。

DXM+RTX

约十年前，意大利研究者牵头进行了一项前瞻性、多(duō)中心、开放性随机对照临床研究，对比了HD-DXM联合利妥昔单抗(RTX)与HD-DXM治疗初治ITP的疗效，DXM+RTX组入组49例患者，DXM组入组52例患者，该研究的试验组给予DXM 40mg/d，第1-4天，并在第7、14、21、28天给予RTX 375mg/m2，对照组给予DXM 40mg/d，第1-4天。结果显示，6个月时，联合治疗组和单药组的血小(xiǎo)板计数>50×109/L、>100×109/L、>150×109/L的发生率分(fēn)别為(wèi)63% vs 36%(P=0.004)、53% vs 33%(P=0.019)、43% vs 25%(P=0.029)，表明联合治疗的疗效明显优于单药。安全性方面，无4级以上不良事件(AE)发生，两组严重AE、3-4级AE、与研究药物(wù)有(yǒu)关的3-4级AE无显著差异。

在另外一项德國(guó)研究者进行的对比HD-DXM联合RTX与HD-DXM治疗初治ITP的随机对照研究中，DXM+RTX组入组63例患者，DXM组入组74例患者，结果同样证明了联合治疗组6个月(58% vs 37%，P=0.02)、12个月(53% vs 33%，P<0.05)的持续有(yǒu)效率高于单药组，且缓解持续时间(DOR)也显著高于单药组。侯明教授表示，DXM联合RTX治疗初治ITP患者可(kě)获得更高缓解率，且不显著增加AE的发生率。

DXM+奥司他(tā)韦

今年4月，侯明教授团队于Lancet Haematology上发表了一项HD-DXM联合奥司他(tā)韦对比HD-DXM治疗初治ITP的前瞻性、多(duō)中心、开放性随机对照临床研究结果。关于為(wèi)什么要选择与奥司他(tā)韦联合，侯明教授介绍道，奥司他(tā)韦是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，荷兰的一项回顾性调查结果表明，奥司他(tā)韦用(yòng)于治疗和预防甲型流感后，患者的血小(xiǎo)板计数均有(yǒu)显著升高，且既往临床前研究结果显示，奥司他(tā)韦可(kě)在ITP的治疗中诱导血小(xiǎo)板反应。但其在ITP患者中的临床应用(yòng)前景如何，目前尚不明确。因此侯明教授团队进行了该研究，对DXM联合奥司他(tā)韦一線(xiàn)治疗ITP的疗效进行探索。结果显示，联合治疗组较单药组具有(yǒu)更高的14d初始缓解率(86% vs 66%，P=0.030)以及更高的6个月持续缓解率(53% vs 30%，P=0.032)，且联合治疗组6个月出血风险显著降低。不良反应轻微、短暂，两组无显著差异。

DXM+ATRA

近日，北京大學(xué)人民(mín)医院血液病研究所张晓辉教授团队进行的HD-DXM联合全反式维甲酸(ATRA)对比HD-DXM治疗初治ITP的前瞻性、多(duō)中心、开放性随机对照临床研究结果发表于Lancet Haematology上。关于ATRA改善ITP的机制，侯明教授表示，ATRA可(kě)平衡巨噬细胞极化，减少血小(xiǎo)板的吞噬破坏，改善造血微环境;其次是ATRA具有(yǒu)免疫调节作用(yòng)，可(kě)改善调节性T细胞的数量和功能(néng)。该研究结果显示，联合治疗组6个月持续缓解率显著高于单药组(68% vs 41%，p=0.0017)。安全性方面，不良反应轻微，两组无显著差异。

DXM+MMF

今年9月，英國(guó)研究者进行的一项HD-DXM联合霉酚酸酯(MMF)对比HD-DXM治疗初治ITP的前瞻性、多(duō)中心、开放性随机对照临床研究结果公布于新(xīn)英格兰杂志(zhì)上，结果显示联合治疗長(cháng)期疗效显著优于单药治疗，两组初始反应无显著差异，不良反应、出血时间、抢救治疗及住院率无显著差异，联合用(yòng)药降低复发风险，同时也可(kě)能(néng)降低生活质量。

二線(xiàn)联合治疗策略

RTX+rhTPO

在ITP二線(xiàn)治疗的探索中，侯明教授团队于2015年在Blood杂志(zhì)上发表了RTX联合rhTPO对比RTX治疗激素无效或复发的ITP的多(duō)中心、前瞻性、随机对照临床研究结果，该研究结果显示，相比于单药组，联合治疗组显著增加完全缓解(CR)率(45.4% vs 23.7%，P=0.026)，显著缩短达缓解时间(TTR;7d vs 28d，P=0.004)，但两组長(cháng)期疗效无显著差异。且两组不良反应无明显差异。表明RTX联合rhTPO可(kě)以获得快速且持续的疗效，長(cháng)期疗效差异有(yǒu)待更大样本的随机对照研究进一步证实。

RTX+ATRA

此外，今年10月，张晓辉教授团队于Blood上再次重磅发文(wén)，探索了低剂量RTX(LD-RTX)联合ATRA与LD-RTX单药用(yòng)于激素耐药/复发ITP的疗效。本研究共纳入168例18岁以上激素耐药/复发ITP患者，按照2：1的比例分(fēn)為(wèi)两组：接受ATRA(20mg/m2qd，口服12周)+LD-RTX(100mg/周，连续静脉输注4周)或单用(yòng)LD-RTX。主要观察终点為(wèi)1年总缓解率(血小(xiǎo)板计数≥30×109/L，至少两次间隔[至少间隔7天]，且≥基線(xiàn)血小(xiǎo)板计数的2倍，无出血症状，不需要挽救治疗)。结果显示，联合治疗组1年总缓解率显著高于单药组(80% vs 59%);6个月持续缓解率也显著高于单药组(61% vs 41%)。联合治疗组最常见的不良反应為(wèi)皮肤干燥及头痛/头晕。表明ATRA联合LD-RTX為(wèi)激素耐药/复发ITP患者提供了一种有(yǒu)前景的联合治疗方案，可(kě)提高总缓解率及持续缓解率。

小(xiǎo)结

最后，侯明教授表示，ITP的联合治疗应选择不同机制以及不同副作用(yòng)的药物(wù)进行多(duō)靶点联合治疗，且多(duō)靶点的联合治疗未来有(yǒu)望改变ITP的治疗模式。