血栓性血小(xiǎo)板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一组微血管血栓出血综合症，是一种高致死、高风险的临床急诊，及早诊断并启动血浆置换(plasma exchange，PEX)有(yǒu)效改善预后，提高生存率。主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小(xiǎo)板减少、神经精神症状、发热、肾脏受累等。发病机制与VWF(血管性血友病因子)金属蛋白裂解酶ADAMTS13严重缺乏、血管内皮细胞VWF释放异常、血小(xiǎo)板异常活化等有(yǒu)关。临床分(fēn)為(wèi)遗传性TTP(ADAMTS 13基因突变，导致酶活性下降或缺乏)和获得性TTP[1]。

应该说，TTP的诊断和治疗极富挑战，因為(wèi)：1)诊断标准并不精准;2)不通过血浆置换生存率仅為(wèi)10%;3)尽管PEX可(kě)使80%的患者存活，但面临众多(duō)PEX相关并发症的高危性[2]。临床上存在对该病认识不足延误诊断;或过度担心PEX并发症而延误最佳治疗时机;或过分(fēn)依赖ADAMTS13活性的检测;抑或过度诊断TTP而采取过度治疗等实际问题。本文(wén)联系临床实际结合文(wén)献，谈些自己的體(tǐ)会。

一、 获得性TTP复杂多(duō)变，鉴别诊断尤為(wèi)重要。

确切说，TTP是成人微血管病性溶血、血小(xiǎo)板减少伴或不伴有(yǒu)神经和肾脏异常的通用(yòng)名。获得性TTP分(fēn)為(wèi)特发性TTP(存在ADAMTS 13自身抗體(tǐ)，即检测到ADAMTS13抑制物(wù))和继发性TTP(诸如感染、药物(wù)、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植、妊娠等因素诱发，预后差)。前者治疗以PEX及免疫抑制剂為(wèi)主，后者关键则是尽快去除原发因素。

TTP诊断所谓 “三联征”(微血管病性溶血性贫血、血小(xiǎo)板减少、神经精神症状)、“五联征”(微血管病性溶血性贫血、血小(xiǎo)板减少、神经精神症状、肾损、发热)虽為(wèi)人们所熟知，但据此临床真正做出疾病最初评估和处理(lǐ)却相当困难。首先，临床实践中经典的“五联征”几乎很(hěn)难见到，大多(duō)患者仅表现為(wèi)微血管病性溶血性贫血和血小(xiǎo)板减少，神经和肾脏异常并不常见，发热较罕见[2]。其次，临床上发现患者存在微血管病性溶血性贫血和血小(xiǎo)板减少的证据，一般都不难考虑到TTP存在的可(kě)能(néng)，但在短时间内判断特发性TTP或是继发性TTP;排除诸如溶血尿毒综合症(HUS)、弥漫性血管内凝血(DIC)、HELLP 综合征、Evans 综合征、妊娠、子痫等疾病伴发的微血管病性溶血性贫血和血小(xiǎo)板减少，实属不易[3]。正因為(wèi)如此，引发治疗决定困难。特别是特发性TTP，及早确诊、及时启动关键性治疗PEX及免疫抑制剂是救治成功的决定性因素。因此，临床一旦诊断明确或高度怀疑TTP，无论轻重，都应尽快积极治疗(包括PEX、糖皮质激素等);同时尽快筛查致病因素，及时修正治疗方案(如败血症相关的TTP必须以强有(yǒu)力的抗感染為(wèi)主，而非PEX或是免疫抑制治疗)[1~3]。

二、 正确认识ADAMTS13检测的意义

1997年有(yǒu)人首次证明慢性复发性TTP与血浆中存在异常巨大VWF多(duō)聚體(tǐ)相关，随后很(hěn)快发现TTP患者存在VWF大小(xiǎo)主要调节子ADAMTS13的严重缺陷，而VWF多(duō)聚體(tǐ)大小(xiǎo)的调节在预防自发微血管血小(xiǎo)板聚集很(hěn)重要，是TTP的主要病理(lǐ)生理(lǐ)产物(wù)[4]。我们知道，获得性ADAMTS13缺乏往往由于循环血中抗ADAMTS13自身抗體(tǐ)活性或ADAMTS13清除增加。ADAMTS13活性的检测也因此一度被作為(wèi)TTP诊断和治疗评估的重要指标。经过10多(duō)年的临床观察研究，大多(duō)學(xué)者认為(wèi)ADAMTS13 的活性测定对初始治疗决定可(kě)能(néng)并无帮助;尽管严重的ADAMTS13缺乏(<10%< span="">)是TTP特征之一，但它对于启动或撤减PEX的决定既不足够敏感，也非特异[2]。George JN等的研究表明并不是所有(yǒu)严重ADAMTS13缺乏的患者都能(néng)确定為(wèi)TTP[2,3]。一组65例严重ADAMTS13缺乏的患者中，6例在开始PEX后发现存在其他(tā)疾病，其中5例有(yǒu)全身感染(包括造血干细胞移植患者)，1例尸检后诊断為(wèi)卡波西肉瘤[5]。

严重ADAMTS13缺乏的TTP患者存在复发危险，尤其是缓解后1年内最常见，预期7.5年复发危险為(wèi)41%，而没有(yǒu)严重ADAMTS13缺乏的患者复发罕见。因此，临床可(kě)根据患者初次发作时ADAMTS13缺乏的严重程度推测今后复发可(kě)能(néng)性，以期加强监测血小(xiǎo)板计数，及时发现复发苗头，及早干预，减少TTP相关并发症。

ADAMTS13活性检测在TTP缓解后预测复发价值的相关临床资料提示许多(duō)患者在康复后持续或间歇性ADAMTS13缺乏。41例严重ADAMTS13缺乏的患者缓解期间接受了1~4次的ADAMTS13活性检测，结果发现7例(17%)ADAMTS13活性<10%< span="">，19例(46%)<50%< span="">，9例(22%)存在ADAMTS13抑制物(wù)。说明缓解期严重ADAMTS13缺乏与TTP临床症状并无关联，其临床重要性与复发的危险性并不肯定。认為(wèi)TTP康复后并不需要常规进行ADAMTS13活性检测[3]。

总之，对ADAMTS13作用(yòng)的认知有(yǒu)助于对TTP发病机制的理(lǐ)解，而初始评估和处置决定仍主要取决于临床判断。

三、 强调TTP综合治疗的重要性

TTP发病急、进展快，治疗棘手。关键在于权衡TTP诊断的可(kě)能(néng)性是否足以规避PEX治疗的风险。有(yǒu)资料显示高滴度抗ADAMTS13抗體(tǐ)是TTP治疗相关并发症和死亡率的高危因素。临床上有(yǒu)时在来不及寻找TTP的病因學(xué)时必须做出PEX的治疗决策，诸如可(kě)疑药物(wù)相关 的TTP等稍有(yǒu)耽搁就可(kě)能(néng)出现神经异常、肾功能(néng)衰竭或死亡，明确病因后再作治疗策略调整。近几年的临床实践发现不伴有(yǒu)严重ADAMTS13缺乏的患者PEX治疗同样有(yǒu)效，提示PEX能(néng)替换ADAMTS13缺乏的血浆，清除自身抗體(tǐ)的假设并不适用(yòng)于所有(yǒu)患者。血浆输注在开始PEX前能(néng)短暂获益，為(wèi)进一步治疗赢得时间。

开始PEX治疗后，下一步就是决定是否启用(yòng)糖皮质激素，并根据患者病情的严重程度调整激素使用(yòng)剂量。目的在于抑制抗ADAMTS13活性的自身抗體(tǐ)，强化PEX疗效，严重ADAMTS13缺乏的患者获益较明显。若患者不可(kě)能(néng)存在ADAMTS13缺乏，如严重的急性肾衰，或存在药物(wù)相关TTP或大肠杆菌感染相关TTP的病史和临床特征，则不主张使用(yòng)激素治疗。激素治疗后ADAMTS13抑制物(wù)持续阳性的特发性TTP，可(kě)加用(yòng)長(cháng)春新(xīn)碱、环磷酰胺、环孢菌素等免疫抑制剂，以期减少自身抗體(tǐ)产生，控制病情进展。静脉用(yòng)丙种免疫球蛋白可(kě)用(yòng)于PEX无效或多(duō)发复发的患者[1~3]。

复发难治性特发性TTP，也可(kě)加用(yòng)抗CD20单抗(利妥昔单抗，美罗华)，推荐用(yòng)美罗华 375mg/m2/周×4周。近期有(yǒu)研究报道利妥昔单抗也可(kě)能(néng)作為(wèi)常规的初始治疗，但仍存在病人选择和分(fēn)析方面的问题，例如未采用(yòng)盲法、对照组治疗匹配不理(lǐ)想、每组随访时间不定、缺乏RFS(无复发生存)资料，不是所有(yǒu)患者均存在严重ADAMTS13缺乏等，因而缺乏说服力[5]。另外，现有(yǒu)资料表明仅采用(yòng)PEX和糖皮质激素治疗使许多(duō)伴有(yǒu)严重ADAMTS13缺乏的患者取得及时缓解，并且大多(duō)不再复发，因此也不能(néng)说明利妥昔单抗的应用(yòng)价值。

关于TTP患者输注血小(xiǎo)板的风险，生物(wù)學(xué)原理(lǐ)显而易见，临床应慎用(yòng)。也有(yǒu)人报道血小(xiǎo)板输注的副作用(yòng)也并不明显：33/54例(61%)严重ADAMTS13缺乏的患者接受1次或多(duō)次的血小(xiǎo)板输注(大多(duō)在考虑或建立TTP诊断前)，结果发现接受或未接受血小(xiǎo)板输注的患者在死亡率和严重神经事件的发生率方面没有(yǒu)區(qū)别。因此认為(wèi)TTP患者若存在严重血小(xiǎo)板减少和明显出血或需要进行侵入性治疗措施等情况下同样适合输注血小(xiǎo)板，但中心静脉导管植入并没有(yǒu)必要输注血小(xiǎo)板[2]。也就是说，对于TTP患者而言，严重的血小(xiǎo)板减少本身并不是血小(xiǎo)板输注的指证，但在预防或处理(lǐ)TTP伴发的出血时输注血小(xiǎo)板并没有(yǒu)观察到更多(duō)的副作用(yòng)。

四、 及时发现复发并控制是TTP治疗成功的关键

TTP复发定义為(wèi)首次发作完全缓解30天后再发生TTP临床表现，发生率约30~40%，多(duō)在疾病首次发作后的1年内。遗传性TTP及ADAMTS13抑制物(wù)阳性的特发性TTP易复发。定期随访监测血小(xiǎo)板计数极為(wèi)重要，是TTP治疗和复发评判的主要指标;初发TTP患者ADAMTS 13活性检测有(yǒu)助于预后判断;对ADAMTS13抑制物(wù)持续阳性者需注意疾病复发。

目前大多(duō)专家并不主张针对预防TTP复发的维持治疗。有(yǒu)人认為(wèi)急性发作时加用(yòng)美罗华有(yǒu)望减少疾病复发[2,6]。一般来说，由于加强监控，及早识别复发并及时治疗，TTP复发治疗的生存优于初发患者。

综上所述，TTP经典的临床五联征表现极少看到，许多(duō)患者仅存在血小(xiǎo)板减少和微血管病性溶血性贫血，首次发作诊断困难;PEX是TTP治疗首选，同时要注意寻找可(kě)能(néng)的致病因素，一旦发现原发因素，应以治疗原发疾病為(wèi)主;辅助性糖皮质激素治疗以及选择性应用(yòng)利妥昔单抗，可(kě)减少获取疾病缓解所需时间及PEX次数，从而避免PEX治疗相关的并发症;TTP恢复后的细致随访极為(wèi)重要。

参考文(wén)献略