随着新(xīn)一代蛋白酶體(tǐ)抑制剂（PI）、新(xīn)一代免疫调节剂（IMiDs）、CD38单抗和核输出蛋白抑制剂等新(xīn)药的问世，以及三/四联方案在随机临床试验中显示出强效活性，首次复发多(duō)发性骨髓瘤（MM）患者的治疗选择变得更加多(duō)样化，同时也越来越富有(yǒu)挑战性。本文(wén)将探讨首次复发MM患者的优化治疗选择，并特邀中國(guó)医科(kē)大學(xué)附属盛京医院廖爱军教授进行点评，具體(tǐ)内容如下。

首次复发时机尤為(wèi)重要，

综合考虑选择治疗方案

随着新(xīn)药的不断涌现和一線(xiàn)自體(tǐ)造血干细胞移植（ASCT）的广泛应用(yòng)，MM患者总生存期（OS）显著改善，但MM仍不可(kě)治愈，患者终将面临复发。MM复发次数越多(duō)，患者无进展生存期（PFS）和复发后的生存时间越短。治疗線(xiàn)数的增加会加重耐药，多(duō)線(xiàn)复发患者的治疗面临着更大挑战。且部分(fēn)患者因各种原因可(kě)能(néng)仅有(yǒu)两次机会接受抗MM治疗。因此，早期干预对MM患者至关重要，恰当的治疗可(kě)使首次复发患者获得最大程度的缓解，同时延長(cháng)PFS，这也是其治疗目标所在¹。

首次复发MM患者的治疗选择需综合考虑多(duō)种因素：（1）治疗相关因素，包括一線(xiàn)诱导治疗方案、首次缓解质量和持续时间、一線(xiàn)治疗相关毒性、是否接受过ASCT以及患者在复发/进展时是否处于维持阶段；（2）疾病相关因素，包括疾病表现和进展速度；（3）患者相关因素，包括器官功能(néng)、年龄和體(tǐ)能(néng)状态等²。

首次复发后应首先评估是否适合行ASCT¹，适合移植者若从未接受过移植或一線(xiàn)移植联合维持后缓解持续时间超过2年，首次复发时应考虑将ASCT作為(wèi)挽救性治疗的一部分(fēn)。再诱导治疗方案选择应充分(fēn)评估患者在一線(xiàn)治疗期间药物(wù)暴露和可(kě)能(néng)存在的耐药或难治情况，尽可(kě)能(néng)选用(yòng)新(xīn)一代、新(xīn)机制药物(wù)进行联合治疗，由于来那度胺常被用(yòng)于一線(xiàn)维持治疗，较多(duō)患者在其维持期间发生疾病进展，因此将患者分(fēn)為(wèi)来那度胺难治/非难治两组有(yǒu)助于首次挽救治疗方案的选择（图1）；同时，治疗方案需考虑患者首次缓解持续的时间，如6个月内复发应换用(yòng)与复发前不同作用(yòng)机制的药物(wù)组成方案，6个月以上复发可(kě)考虑重复先前治疗方案，也可(kě)换用(yòng)不同作用(yòng)机制药物(wù)³。

图1 首次复发MM治疗路径⁴

新(xīn)药联合方案改善患者生存，

前線(xiàn)应用(yòng)助力早期获益

首次复发MM的治疗方案应根据患者既往耐药情况、體(tǐ)能(néng)状态以及复发部位等进行选择，可(kě)选用(yòng)含PI（卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米）、IMiDs（泊马度胺、来那度胺）、CD38单抗以及核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）等的3~4药联合化疗方案。再次获得部分(fēn)缓解（PR）及以上疗效且有(yǒu)冻存自體(tǐ)干细胞者，可(kě)行挽救性ASCT。

卡非佐米作為(wèi)新(xīn)一代PI，已在我國(guó)获批用(yòng)于复发难治（RR）MM患者的治疗。ASPIRE研究⁵显示，在Rd方案基础上联合卡非佐米（KRd）可(kě)显著改善RRMM患者中位PFS（26.3个月 vs 17.6个月）和OS（48.3个月 vs 40.4个月），且在首次复发患者中也观察到一致获益，与Rd治疗相比，接受KRd治疗患者中位OS延長(cháng)了11.4个月（47.3个月 vs 35.9个月）。对于适合移植患者，一项基于EBMT注册系统的回顾性多(duō)中心研究⁶显示，二線(xiàn)KRd方案序贯第二次ASCT可(kě)作為(wèi)首次复发MM患者的有(yǒu)效治疗策略，ASCT前患者总缓解率（ORR）為(wèi)96%，ASCT后达100%（图2），中位随访36.7个月时，中位PFS為(wèi)29.5个月，中位OS未达到。

*K：卡非佐米，R：来那度胺，d：地塞米松

图2 二線(xiàn)KRd序贯第二次ASCT治疗患者ORR

对于来那度胺耐药的首次复发患者可(kě)选择基于新(xīn)一代IMiDs泊马度胺的方案，EMN011/HOVON114研究⁷显示，KPd治疗首次复发MM患者的中位PFS达26个月，且细胞遗传學(xué)高危患者OS与总人群间无显著差异。OPTIMISMM研究⁸结果也显示，在首次复发时接受PVd治疗的所有(yǒu)患者中，PFS和ORR均较接受Vd治疗的患者显著改善；对于来那度胺难治患者，PVd方案也较Vd方案明显提高患者缓解（ORR 85.9% vs 50.8%）和生存（中位PFS 17.8个月 vs 9.5个月）获益（图3）。

*P：泊马度胺，V：硼替佐米

图3 OPTIMISMM研究中来那度胺难治（A）/非难治（B）首次复发患者PFS

CD38单抗联合方案也在首次复发MM中显示出优异疗效。CASTOR研究⁹显示，在Vd基础上联合达雷妥尤单抗（DVd）可(kě)提高首次复发患者ORR（91.6% vs 74.3%）和微小(xiǎo)残留病（MRD）阴性率（20.5% vs 2.7%），显著延長(cháng)患者PFS（27个月 vs 7.9个月）。IKEMA研究共纳入302例RRMM患者，随机接受Isa-Kd（n=179）或Kd（n=123）治疗，亚组分(fēn)析¹⁰表明，无论既往治疗線(xiàn)数或来那度胺/硼替佐米难治状态如何，Isa-Kd组均较Kd组有(yǒu)PFS改善（图4）。在来那度胺难治患者中，Isa-Kd组较Kd组≥非常好的部分(fēn)缓解（VGPR）率（66.7% vs 35.7%）和MRD阴性率（24.6% vs 9.5%）显著更高；在首次复发患者中，联合Isatuximab治疗也可(kě)提升患者≥VGPR率（75.0% vs 61.8%）和MRD阴性率（33.8% vs 18.2%），為(wèi)更多(duō)患者带来深度缓解（图5）。

图4 IKEMA研究亚组分(fēn)析患者PFS

图5 IKEMA研究亚组分(fēn)析患者缓解率

一项真实世界研究¹¹回顾性分(fēn)析了500例在马卡比医疗服務(wù)机构登记并接受二線(xiàn)治疗的MM患者的临床资料，入组患者在接受基于PI（PI-based）的一線(xiàn)诱导后，大多(duō)接受二線(xiàn)Rd、DRd、KRd或Kd/Vd方案治疗。结果显示，中位随访22.5个月时，接受DRd、Rd、KRd、Kd/Vd二線(xiàn)治疗患者的中位至三線(xiàn)治疗时间（TT3T）分(fēn)别為(wèi)未达到、32.4个月、18个月和12.1个月（图6），基于CD38单抗的二線(xiàn)治疗方案可(kě)為(wèi)既往接受过PI-based诱导治疗的首次复发MM患者提供显著更長(cháng)的TT3T。

图6 接受不同二線(xiàn)治疗方案患者TT3T