近年来，血液肿瘤领域各种类型的新(xīn)药层出不穷，為(wèi)血液肿瘤患者带来了治疗曙光。那么2022年國(guó)内血液肿瘤新(xīn)药的审批上市情况如何呢(ne)?國(guó)家药品监督管理(lǐ)局药品审评中心杨志(zhì)敏主任在第7届白血病·淋巴瘤國(guó)际高峰论坛上以“2022年中國(guó)血液肿瘤创新(xīn)药审评情况报告”為(wèi)题，从新(xīn)药注册情况、新(xīn)药研发和未来思考三个方面进行了汇报。

血液肿瘤新(xīn)药注册情况

2021.1-2022.10抗肿瘤药物(wù)的新(xīn)药临床试验申请(IND)数量约占全部IND申请的一半，其中血液肿瘤IND申请数量约占抗肿瘤IND申请的20%;2021.1-2022.10抗肿瘤药物(wù)的新(xīn)药上市许可(kě)申请(NDA)数量约占全部NDA的31.1%，其中血液肿瘤NDA申请数量约占抗肿瘤NDA申请的20%。

截至2022.11，國(guó)内共计9个血液肿瘤新(xīn)药获批，其中7个上市，2个新(xīn)增适应症。2022年批准的肿瘤新(xīn)药约20种，其中血液肿瘤新(xīn)药占比显著，為(wèi)9种，其中7种优先审评审批，4种為(wèi)附条件审批;由于血液肿瘤临床试验纳入的患者多(duō)為(wèi)末線(xiàn)治疗，附条件审批在血液肿瘤药物(wù)的上市中较為(wèi)常见;此外，相较于肺癌和肝癌等实體(tǐ)瘤，接受境外数据获批上市的血液肿瘤药物(wù)占比较高。

2018.1-2022.11批准上市的血液肿瘤药物(wù)共36个，新(xīn)增适应症10个，具體(tǐ)如图1。杨志(zhì)敏主任表示，國(guó)家药品监督管理(lǐ)局正在致力于完善和优化审批模式，希望更快地為(wèi)患者带来疗效显著的新(xīn)药;此外需要注意的是，近5年来國(guó)内上市的國(guó)产新(xīn)药(图1标红的药物(wù))，如泽布替尼、奥布替尼等，都是在國(guó)外研发的靶点基础上开发出的新(xīn)药，尽管这些新(xīn)药疗效显著，但國(guó)内自主研发靶点的药物(wù)有(yǒu)所欠缺，还需进一步努力。

图1

血液系统肿瘤的新(xīn)药研发

杨志(zhì)敏主任表示，与实體(tǐ)瘤相比，血液肿瘤包含以下特征：以骨髓、淋巴组织侵犯為(wèi)主，不易出现脑转移、肝转移等表现;异质性强;患者个體(tǐ)的疾病特征相对明确;更易检测和发现生物(wù)學(xué)标志(zhì)物(wù);药物(wù)更易达到肿瘤部位。

包括抗體(tǐ)药物(wù)偶联物(wù)、双特异性抗體(tǐ)药物(wù)和嵌合抗原受體(tǐ)T细胞(CAR-T)疗法在内的各种类型肿瘤新(xīn)药的首批适应症都是血液系统肿瘤。2011-2020年血液系统疾病(包括血液肿瘤)的新(xīn)药研发成功率為(wèi)23.9%，在众多(duō)领域中排名第一，而新(xīn)药研发成功率在实體(tǐ)瘤领域仅為(wèi)5.3%。尽管血液肿瘤的新(xīn)药研发成功率很(hěn)高，但仍有(yǒu)失败的案例：III期GOYA试验(奥妥珠单抗联合CHOP[环磷酰胺/多(duō)柔比星/長(cháng)春新(xīn)碱/泼尼松]方案vs R[利妥昔单抗]-CHOP方案一線(xiàn)治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])、CHRONOS-3试验(PI3K抑制剂[Copanlisib]联合利妥昔单抗vs利妥昔单抗单药治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤[NHL])和DREAMM-3 III期试验(belantamab mafodotin单药vs泊马度胺联合低剂量地塞米松三線(xiàn)治疗多(duō)发性骨髓瘤[MM])。杨志(zhì)敏主任表示，上述三个失败的案例并不是因為(wèi)新(xīn)药疗效不好，相反在其他(tā)瘤种和后線(xiàn)治疗的相关临床试验中，这些新(xīn)药的数据都非常好，这更能(néng)带来反思：我们要以患者為(wèi)中心的理(lǐ)念贯穿新(xīn)药研发的全过程，根据患者未被满足的临床需求，基于新(xīn)药自身的作用(yòng)特点，制定科(kē)學(xué)合理(lǐ)的新(xīn)药研发策略和具體(tǐ)临床试验方案。

血液肿瘤新(xīn)药研发的关注要点是什么呢(ne)?杨志(zhì)敏主任表示，对于新(xīn)药的早期探索需要考虑以下方面：①是否采用(yòng)“篮子”设计，例如，同為(wèi)B细胞淋巴瘤的DLBCL和滤泡性淋巴瘤是否应放入同一个试验中，②药物(wù)剂量如何选择，③是否开展多(duō)组剂量和给药方案，④是否需要预激滴定剂量，如何选择合适的滴定方案，⑤单药和联合的剂量如何考虑，人群如何探索;对于确证性研究需要考虑以下方面：①治疗線(xiàn)数前推，还是与探索性研究获得较好数据的患者人群同一線(xiàn)，②单药还是联合，③双终点还是单终点，④替代指标显著改善的标准，⑤替代指标显著改善与安全性之间的权衡，⑥完全缓解率(CRR)和微小(xiǎo)残留疾病(MRD)的显著改善能(néng)否预测遠(yuǎn)期临床获益。

未来新(xīn)药研发的思考

对于未来新(xīn)药研发的思考，杨志(zhì)敏主任从以下方面进行说明：

①血液肿瘤领域还应加强基础研究，进一步明确血液肿瘤患者的形态學(xué)特征、免疫學(xué)表型、分(fēn)子和细胞遗传學(xué)特征，从而发现新(xīn)的潜在治疗靶点，采用(yòng)更精准的治疗策略;

②生物(wù)學(xué)标志(zhì)物(wù)在药物(wù)研发中有(yǒu)重要价值，在全面了解疾病的生物(wù)學(xué)特征的基础上，可(kě)以采用(yòng)多(duō)通路多(duō)位点精准區(qū)分(fēn)患者人群;

③在没有(yǒu)明确生物(wù)學(xué)标志(zhì)物(wù)的情况下，关注中高危患者人群是重要的富集策略，例如III期随机对照POLARIX试验证实了Pola联合R-CHP方案一線(xiàn)治疗DLBCL效果优于R-CHOP方案，与上文(wén)中试验过程相似但失败的GOYA试验相比，该试验成功是由于更好地富集了优势人群(纳入的中高危患者占比较高);

④精准人群，特别是针对T细胞相关肿瘤的免疫治疗的人群选择，应该充分(fēn)结合疾病发生机制和药物(wù)作用(yòng)机制进行研究;

⑤剂量和给药方案也应慎重考虑，需要在疗效和安全性之间做好平衡;

⑥研究需要更加精巧科(kē)學(xué)的设计，例如：末線(xiàn)探索研究显示突出疗效之后，是否治疗線(xiàn)数前推?是单药还是联合?等等这些问题需要进一步探讨;

⑦國(guó)内的临床试验更应关注中國(guó)患者人群的特征，包括预后因素的差异、耐受性的差异和药物(wù)代謝(xiè)的差异等;

⑧恶性肿瘤逐步呈现慢性病特征，長(cháng)期用(yòng)药安全性不容忽视。

小(xiǎo)结

杨志(zhì)敏主任总结道，血液肿瘤药物(wù)的研发突飞猛进，國(guó)家药品监督管理(lǐ)局也发布了许多(duō)临床试验相关的指导原则。“人民(mín)至上，生命至上”，希望通过各方的努力，未来有(yǒu)更多(duō)新(xīn)药能(néng)够上市帮助血液肿瘤患者获得更好的有(yǒu)效治疗。