华氏巨球蛋白血症(WM)是一种惰性B细胞淋巴瘤，主要表现為(wèi)骨髓中有(yǒu)浆细胞样淋巴细胞浸润。对于初诊WM，基于抗CD20单克隆抗體(tǐ)的联合方案為(wèi)主要治疗选择，且疗效较好。然而，复发或难治性(R/R)WM的治疗目前仍然具有(yǒu)挑战性。多(duō)项II期临床研究显示，蛋白酶體(tǐ)抑制剂(PI)硼替佐米在WM中具有(yǒu)显著的临床活性，但硼替佐米相关的周围神经病变发生率较高，导致约30%的WM患者停止治疗。伊沙佐米是一种口服PI，且在治疗中具有(yǒu)较低的周围神经病变发生率。基于此，研究者们评估了伊沙佐米联合利妥昔单抗及地塞米松(IRD方案)在R/R WM患者中的疗效及安全性。

研究方法

该研究是一项多(duō)中心I/II期临床研究，纳入了来自18家研究中心的R/R WM患者。I期临床研究明确了伊沙佐米4mg剂量在该方案中的可(kě)行性。纳入II期研究的患者接受了8个周期(28天為(wèi)1个周期)的治疗，具體(tǐ)剂量為(wèi)：伊沙佐米4mg，口服，第1、8和15天给药;地塞米松20mg，口服，第1、8、15和22天给药;从第3周期开始加入利妥昔单抗，第一剂静脉注射375mg/m2，第1天给药，后续剂量均為(wèi)1400mg，皮下注射。在第8个周期后，疗效≥轻微缓解(MR)的患者继续接受利妥昔单抗维持治疗，具體(tǐ)為(wèi)利妥昔单抗，皮下注射，每3个月1次，每次1400mg，持续2年。II期临床研究的主要研究终点是患者在诱导治疗后的总缓解率(ORR)。

研究结果

在2015年1月至2019年1月该研究共纳入了60例患者，最终59例患者纳入II期研究，患者的中位年龄為(wèi)69岁(范围為(wèi)：46-91岁)。患者既往接受治疗的中位線(xiàn)数為(wèi)2(范围：1-7)，36%的患者依据WM國(guó)际预后评分(fēn)系统(WM-IPSS)归类為(wèi)高危。

患者经过8个周期诱导治疗后，ORR為(wèi)71%(42/59例)，其中非常好的部分(fēn)缓解(VGPR)率為(wèi)14%，部分(fēn)缓解(PR)率為(wèi)37%，MR率為(wèi)20%。患者的治疗缓解深度在治疗的第12个月才有(yǒu)所改善，ORR為(wèi)85%(50/59例)，其中VGPR率為(wèi)15%，PR率為(wèi)46%，MR率為(wèi)24%。中位治疗缓解持续时间為(wèi)36个月。

诱导治疗后患者的平均血细胞比容水平显著增加(P<0.001)。伊沙佐米和地塞米松治疗2个周期后，患者免疫球蛋白M(IgM)水平显著下降(P<0.0001)。

患者达到首次缓解的中位时间為(wèi)4个月;中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)尚未达到。中位随访24个月(范围：7.4-54.3个月)时，患者的PFS率和OS率分(fēn)别為(wèi)56%(95% CI：40-67)和88%(95%CI：75-95)。

亚组分(fēn)析结果显示，具有(yǒu)MYD88L265P/CXCR4WT和MYD88WT/CXCR4WT的患者中位PFS均未达到，伴有(yǒu)MYD88L265P/CXCR4MUT的患者中位PFS為(wèi)36个月。在纳入基線(xiàn)风险因素的单变量分(fēn)析中，未发现显著影响患者PFS的指标。

主要毒副反应包括2或3级血细胞减少症、1或2级神经毒性以及2或3级感染。使用(yòng)皮下利妥昔单抗没有(yǒu)发生输液相关反应或IgM反跳(IgM flare)。另外，患者诱导治疗后的生活质量得到显著的改善。共有(yǒu)48例(81%)患者完成了至少6个周期的IRD治疗。

研究结论

包含口服伊沙佐米和皮下注射利妥昔单抗的IRD方案在R/R WM患者中显示出优异的疗效和可(kě)控的毒性，缓解率和OS率较高，且PFS率可(kě)观。因此，该方案有(yǒu)望成為(wèi)R/R WM患者的一种治疗选择。