多(duō)发性骨髓瘤(MM)具有(yǒu)高度异质性，精确的预后评估与风险分(fēn)层对于MM的精准治疗至关重要。2022年6月欧洲肿瘤协作组正式发布了R2-ISS，為(wèi)临床医生提供了更為(wèi)精准的预后分(fēn)期工具，以助力精准治疗的实施。本期微课堂特邀南昌大學(xué)第一附属医院李菲教授分(fēn)享R2-ISS的亮点与更新(xīn)。

欧洲骨髓瘤网络(EMN)在欧盟的HARMONY项目的支持下，收集了一万余例新(xīn)诊断MM(NDMM)患者的数据1，以改善风险分(fēn)层為(wèi)目的，在修订版國(guó)际分(fēn)期系统(R-ISS)的基础上，开发并验证了新(xīn)的评分(fēn)系统R2-ISS。

R-ISS是临床常用(yòng)的MM患者风险分(fēn)层系统，它整合了血清學(xué)指标，同时又(yòu)增加了血清乳酸脱氢酶(LDH)水平和遗传學(xué)信息等评估指标，将患者分(fēn)為(wèi)低危(I)、中危(II)和高危(III)三期，不同分(fēn)期患者在生存方面表现出明显差异。但R-ISS存在一定局限性，约62%的患者被归為(wèi)R-ISS II期，这部分(fēn)患者可(kě)能(néng)有(yǒu)不同的生存情况。此外，有(yǒu)研究表明1q gain/amplification(1q+)是NDMM的独立不良预后因素，但R-ISS并未考虑这一因素。因此，在R-ISS的基础上提出的R2-ISS将会对NDMM患者进行更精准的分(fēn)层。

该研究基于國(guó)际分(fēn)期系统(ISS)、del(17p)、LDH、t(4;14)、1q+等重要预测因子构建评分(fēn)系统，根据其对总生存期(OS)的影响為(wèi)每个预测因子赋值。采用(yòng)累加评分(fēn)的方式，根据总分(fēn)将患者(n=2226)分(fēn)成4个风险组，各组患者的无进展生存期(PFS)和OS预后都能(néng)够被明显區(qū)分(fēn)(表1;图1)。

表1 R2-ISS分(fēn)期及不同分(fēn)期患者的生存结果

图1 R2-ISS分(fēn)期患者PFS及OS曲線(xiàn)

R-ISS和R2-ISS两种分(fēn)期系统都能(néng)够较好地预测患者预后。但与R-ISS相比，R2-ISS可(kě)以更好地对大量中危NDMM患者进行分(fēn)层(图2)。通过R2-ISS可(kě)以将R-ISS II期患者进一步细分(fēn)為(wèi)OS显著不同的R2-ISS II、III、IV期三组，训练集中三组患者的中位OS分(fēn)别為(wèi)111、71和57个月，验证集中三组患者的中位OS分(fēn)别為(wèi)89、56和27个月。由此说明R2-ISS能(néng)够将R-ISS II期患者细分(fēn)并精准评估预后。

图2 R-ISS和R2-ISS分(fēn)期系统预后分(fēn)层

该研究的亮点主要包含以下几个方面：①R2-ISS使用(yòng)更加灵活的累加评分(fēn)方法对患者进行分(fēn)层，便于在MM领域出现新(xīn)的预后因素时再次更新(xīn);②相较于R-ISS II期患者集中分(fēn)布的情况，R2-ISS中I期-IV期NDMM患者的占比分(fēn)别為(wèi)19.2%、30.8%、41.2%和8.8%，其中I/II期和III/IV期患者各占50%，在后续研究中更易于进行亚组间的分(fēn)析;③1q+在NDMM患者中发生率约為(wèi)40%，将独立不良预后因素1q+纳入分(fēn)期系统能(néng)够涵盖更多(duō)患者的风险因素。

1q+是NDMM患者常见的细胞遗传學(xué)异常，对OS有(yǒu)显著影响。一项研究纳入了133例NDMM患者，FISH检测显示其中伴有(yǒu)1q+的患者占42.1%，有(yǒu)1q+和无1q+患者的中位OS分(fēn)别為(wèi)66个月和未达到。此外，同时伴有(yǒu)1q+和del(1p)患者的中位OS仅為(wèi)13个月，1q+合并del(1p)是预后不良的超高危因素。多(duō)变量分(fēn)析结果显示，1q+可(kě)作為(wèi)独立不良预后因素，但其不良预后影响很(hěn)大程度上取决于与其他(tā)细胞遗传學(xué)异常的相关性2。基于1q+的临床价值，國(guó)际骨髓瘤工作组(IMWG)、Mayo骨髓瘤分(fēn)层及风险调整治疗(mSMART)3.0都将其作為(wèi)风险分(fēn)层的重要参考因素。

伴1q+的MM患者往往预后较差，亟需有(yǒu)效的治疗。2022 ASCO年会发布的最新(xīn)研究数据显示，在VRd基础上联用(yòng)达雷妥尤单抗(D-VRd)，所有(yǒu)亚组微小(xiǎo)残留病(MRD)阴性率、完全缓解(CR)且MRD阴性率，以及持续MRD阴性率均获得改善。在包含1q+的修订的细胞遗传學(xué)高危患者亚组中，D-VRd组巩固治疗后、维持治疗12个月后、维持治疗24个月后MRD阴性率均显著高于VRd治疗组。且在1q+亚组中，D-VRd治疗后MRD阴性持续时间≥6个月和≥12个月的患者比例都较高3。D-VRd方案為(wèi)伴1q+的MM患者带来了持久且深度的缓解(表2;图3)。

表2 D-VRd/VRd方案各亚组持续MRD阴性率

图3 D-VRd/VRd方案各亚组MRD阴性率

达到MRD阴性对细胞遗传學(xué)高危MM患者具有(yǒu)重要意义，有(yǒu)助于其克服高危细胞遗传學(xué)不良预后。研究显示，R-ISS I、II、III期的MRD阳性患者的PFS获益有(yǒu)明显差异。而MRD阴性患者，即使R-ISS分(fēn)期不同，其PFS获益无显著差异(图4)4。在R2-ISS的分(fēn)期系统下，达到MRD阴性是否能(néng)克服高危细胞遗传學(xué)不良预后还有(yǒu)待进一步研究证实。

图4 R-ISS分(fēn)期下不同MRD状态患者PFS

对于适合移植的MM患者，达雷妥尤单抗联合标准治疗能(néng)够显著提高MRD阴性率。CASSIOPEIA研究5中，与VTd方案相比，达雷妥尤单抗联合VTd(D-VTd)方案诱导治疗1年后MRD阴性率显著更高(50.1% vs 23.1%)。GRIFFIN研究6结果显示，维持治疗24个月后，D-VRd组较VRd组达到MRD阴性患者比例也更高(63% vs 47%)。此外，使用(yòng)D-KRd方案7诱导治疗4个疗程后，适合移植MM患者的MRD阴性率可(kě)达42%。

除适合移植的患者外，达雷妥尤单抗联合标准治疗还可(kě)以使不适合移植的MM患者获得MRD阴性。MAIA研究8数据显示，中位随访56.2个月后，DRd方案和Rd方案的MRD阴性率分(fēn)别為(wèi)31%和10%。ALCYONE研究9数据显示，中位随访40.1个月后，D-VMP方案和VMP方案的MRD阴性率分(fēn)别為(wèi)28%和7%(图5)。

*V：硼替佐米，R：来那度胺，T：沙利度胺，K：卡非佐米，d：地塞米松，D：达雷妥尤单抗，M：马法兰，P：泼尼松

图5 达雷妥尤单抗联合标准治疗方案相关研究MRD阴性率

总结

➤R2-ISS作為(wèi)一个新(xīn)的简便的预测算法，相较于R-ISS，能(néng)够更精准的分(fēn)类，特别是对R-ISS II期患者进行细分(fēn);

➤使用(yòng)更加灵活的累加评分(fēn)方法对患者进行分(fēn)期，便于在MM领域出现新(xīn)的预后因素时再次更新(xīn);

➤除R2-ISS中纳入的高危因素，在临床中还应合并考虑其他(tā)因素，如患者虚弱状态、MRD阴性、循环肿瘤细胞等;

➤在新(xīn)药的治疗方案中还缺乏随访时间足够長(cháng)，大样本的R2-ISS预测模型验证，部分(fēn)研究结果显示，MRD阴性可(kě)以克服R-ISS分(fēn)期的不良预后;GRIFFIN研究中伴1q+等细胞遗传學(xué)高危患者亚组数据显示，D-VRd方案较VRd方案显著提高MRD阴性率。