急性淋巴细胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia，ALL) 是儿童期最常见的恶性肿瘤。在过去 30 年中，随着诊断、分(fēn)型水平的提高和治疗方案的改进，其无病生存及治愈率有(yǒu)了很(hěn)大的提高。國(guó)内各家医院紧跟國(guó)际进展，根据國(guó)内具體(tǐ)情况不断完善、优化治疗方案，取得了很(hěn)好的治疗效果。

國(guó)内 3 个多(duō)中心研究“中國(guó)儿童白血病协作组 (Chinese Children's Leukemia Group，CCLG)”-ALL 2008 方案，上海儿童医學(xué)中心(SCMC) -ALL-2005 方案和广州(GZ) -2002 方案的長(cháng)期无事件生存率(event free survival，EFS) 达 70% -80%，接近國(guó)际先进水平。

為(wèi)规范儿童 ALL 的诊断与治疗，吸收國(guó)外先进治疗研究组新(xīn)的诊治理(lǐ)念与手段，并参考國(guó)内各家医院近年来的有(yǒu)益经验，中华医學(xué)会儿科(kē)學(xué)分(fēn)会血液學(xué)组联合《中华儿科(kē)杂志(zhì)》编辑委员会就 2006 年制定的儿童 ALL 诊疗建议（第三次修订）进行了再次修订。

一、儿童 ALL 的临床表现与诊断

1．临床症状、體(tǐ)征：早期多(duō)表现為(wèi)发热、倦怠、乏力；可(kě)有(yǒu)骨、关节疼痛；皮肤黏膜苍白；皮肤出血点、瘀斑、鼻衄也是常见症状；半数患儿有(yǒu)肝、脾、淋巴结肿大等浸润表现。

2．血象改变：血红蛋白及红细胞计数大多(duō)降低，血小(xiǎo)板减少，多(duō)数有(yǒu)白细胞计数增高但也可(kě)正常或减低，淋巴细胞比例增高，分(fēn)类可(kě)发现数量不等的原始、幼稚淋巴细胞。

3．中枢神经系统白血病 (central nervous system leukemia，CNSL) 的诊断：符合以下任何一项，并排除其他(tā)原因引起的中枢神经系统病变时，可(kě)诊断 CNSL: (1)在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞计数 (white blood cell，WBC)≥5 x106 个 /L，并在脑脊液离心制片中存在形态學(xué)明确的白血病细胞；(2) 有(yǒu)颅神经麻痹症状；(3)有(yǒu)影像學(xué)检查 (CT／MRI) 显示脑或脑膜病变、脊膜病变。

4．睾丸白血病 (testicular leukemia，TL) 的诊断：睾丸单侧或双侧无痛性肿大，质地变硬或呈结节状，缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可(kě)发现睾丸呈非均质性浸润灶，楔形活组织检查可(kě)见白血病细胞浸润。

二、儿童 ALL 的分(fēn)型

（一）形态學(xué) - 免疫學(xué)·细胞遗传學(xué)，分(fēn)子生物(wù)學(xué) (MICM) 分(fēn)型

准确的 MICM 分(fēn)型是 ALL 临床分(fēn)型及治疗方案正确实施的基础与前提。

1．细胞形态學(xué)分(fēn)型：骨髓形态學(xué)改变是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有(yǒu)核细胞大多(duō)呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生為(wèi)主，原始 + 幼稚淋巴细胞≥25% 诊断為(wèi) ALL。按原始幼稚淋巴细胞形态學(xué)特点可(kě)分(fēn)為(wèi) Ll、I2 和 L3 型（FAB 分(fēn)型），但 L1、L2 型已不具有(yǒu)明显的预后意义。

组织化學(xué)染色检查，有(yǒu)助于确定细胞的生物(wù)化學(xué)性质，并与其他(tā)类型的白血病鉴别。ALL 的组织化學(xué)特征為(wèi)：(1)过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性；(2)糖原染色 (±)-(+++)；(3) 酸性磷酸酶染色（-）-(±)，T 细胞胞质呈块状或颗粒状弱阳性，其他(tā)亚型為(wèi)阴性；(4)非特异性酯酶染色阴性。

2．免疫學(xué)分(fēn)型：根据世界卫生组织 (WHO) 2008 分(fēn)型标准，可(kě)将 ALL 分(fēn)為(wèi)前體(tǐ) B-ALL 和前體(tǐ) T-ALL 两型，将 FAB 分(fēn)类中的 L3 型（Burkitt 型）归入成熟 B 细胞肿瘤。(1) 前體(tǐ) B-ALL: TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a 阳性，多(duō)数 CDIO 阳性，CD22、CD24 和 CD20 多(duō)有(yǒu)不同程度的表达，CD45 可(kě)阴性。伴 t(4；11)(q21；q23)/MLL-AF4+ 的患者 CDIO 和 CD24 阴性。

成熟 B-ALL 表达单一轻链的膜 IgM 和 CD19、CD20、CD22 及 CD10、BCL6，TdT 和 CD34 阴性。(2) 前體(tǐ) T-ALL: TdT、CD34、cytCD3 和 CD7 阳性；CDla、CD2、CD4、CD5、CD8 有(yǒu)不同程度表达，多(duō)数 T 细胞受體(tǐ)克隆性重排阳性。ALL 中髓系相关抗原 CD13、CD33 等可(kě)以呈阳性，该阳性不能(néng)排除 ALL 的诊断。

3．细胞遗传學(xué)及分(fēn)子生物(wù)學(xué)分(fēn)型：(1) 染色體(tǐ)数量改变：常见 2n<45 的低二倍體(tǐ)和 2n>50 的高超二倍體(tǐ)。(2) 染色體(tǐ)结构改变：4 种常见的与预后相关的染色體(tǐ)易位及其形成的融合基因有(yǒu) t(12；21)(p13；q22) /TEL-AML1(ETV6-RUNXl）、t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBXl(TCF3-PBXl）、t(9;22)(q34；qll. 2)/BCR-ABL1 以及 MLL 基因重排，其中 t(4；11)(q21；q23) /MLL-AF4 最常见。

（二）早期治疗反应评估

早期治疗反应评估的内容包括第 8 天泼尼松试验反应、第 15 天和第 33 天骨髓缓解状态、治疗早期的微小(xiǎo)残留病（minimal residual disease，MRD）水平。前二者采用(yòng)细胞形态學(xué)方法评估，MRD 水平采用(yòng)免疫學(xué)和（或）分(fēn)子生物(wù)學(xué)技术检测。

早期治疗反应具有(yǒu)重要的预后价值，有(yǒu)助于识别出那些具有(yǒu)高度复发风险的患儿，重新(xīn)评估危险度，调整治疗强度，从而改善预后。调整危险度的原则如下：

1．初诊危险度為(wèi)低度危险 (low risk，LR) 组者，符合以下条件之一者，提升危险度到中度危险 (intermediate risk，IR) 组：(1)诱导缓解治疗第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(2)诱导缓解治疗末（第 33 天）MRD≥1×10-4，且<1×10-2。

2．初诊危险度為(wèi) LR 或 IR 的患儿，符合以下条件之一者，提升危险度到高度危险 (high risk，HR) 组：(1)泼尼松反应不良 (泼尼松试验治疗第 8 天外周血幼稚细胞数≥1×109/L)；(2) 初诊 IR 患者经诱导缓解治疗第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(3)诱导缓解治疗第 33 天骨髓未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞>5%）；(4)诱导缓解治疗末（第 33 天）MRD≥1×10-2，或巩固治疗开始前（第 12 周）MRD≥1×10-3。

（三）临床危险度分(fēn)型

在 MICM 分(fēn)型、MRD 水平和其他(tā)临床生物(wù)學(xué)特点中，与儿童 ALL 预后确切相关的危险因素包括：(1)诊断时年龄 <1 岁或≥10 岁。(2) 诊断时外周血 wbc>50 x 109/L。(3)诊断时已发生 CNSL 或 TL。(4)免疫表型為(wèi) T 系 ALL。成熟 B-ALL 建议按Ⅳ期 B 细胞系非霍奇金淋巴瘤方案治疗。

(5)细胞及分(fēn)子遗传學(xué)特征：染色體(tǐ)数目 <45 的低二倍體(tǐ)、t(9;22)(q34;qll.2)/BCR-ABL1、t(4;11)(q21;q23)／MLL-AF4 或其他(tā) MLL 基因重排、t(l；19)(q23；p13)/E2A-PBX1。(6) 泼尼松反应不良。(7)诱导缓解治疗第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%。

(8) 诱导缓解治疗结束（化疗第 33 天）骨髓未获得完全缓解，原始及幼稚淋巴细胞 >5%。(9) MRD 水平：在具备技术条件的中心可(kě)以检测 MRD。一般认為(wèi)，诱导缓解治疗结束（化疗第 33 天）MRD≥1×10-4，或巩固治疗开始前（第 12 周）MRD≥1×10-3 的患儿预后差。

在上述危险因素的基础上进行儿童 ALL 的临床危险度分(fēn)型，一般分(fēn)為(wèi) 3 型：

1．LR: 不具备上述任何一项危险因素者。

2．IR: 具备以下任何 1 项或多(duō)项者：(1)诊断时年龄≥10 岁或 <1 岁；(2) 诊断时外周血 WBC≥50×109/L；(3)诊断时已发生 CNSL 和（或）TL；(4)免疫表型為(wèi) T 系 ALL；(5)t(1；19)(q23；p13)/E2A-PBXI 阳性；(6)初诊危险度為(wèi) LR，在诱导缓解治疗第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(7)诱导缓解治疗末（第 33 天）MRD≥1×10-4，且<1x10-2。

3．HR: 具备以下任何 1 项或多(duō)项者：(1)t(9；22)(q34；q11. 2)/BCR-ABL1 阳性；(2)t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4 或其他(tā) MLL 基因重排阳性；(3) 泼尼松反应不良；(4) 初诊危险度為(wèi) IR 经诱导缓解治疗第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(5) 诱导缓解治疗结束（化疗第 33 天）骨髓未获得完全缓解，原始及幼稚淋巴细胞 >5%；(6) 诱导缓解治疗结束（化疗第 33 天）MRD≥1×10-2，或巩固治疗开始前（第 12 周）MRD≥1x10-3。

三、儿童 ALL 的化疗

（一）化疗原则：按不同危险度分(fēn)型治疗，采用(yòng)早期强化疗、后期弱化疗、分(fēn)阶段、長(cháng)期规范治疗的方针。治疗程序依次是：诱导缓解治疗、早期强化治疗、巩固治疗、延迟强化治疗和维持治疗，总疗程 2.0 -2.5 年。

（二）化疗方案组成：ALL 治疗方案日趋成熟，治疗策略、原则大致相同，在此推荐 CCLG-ALL．2008 方案（表 1）。

（三）方案释义

1．泼尼松试验治疗：d1 - d7（具體(tǐ)方法见化疗说明）。

2．诱导缓解治疗：VDLD 方案：長(cháng)春新(xīn)碱 (VCR)1.5 mg/(m2．d)，静脉注射，d8、d15、d22、d29；柔红霉素 (DNR)30 mg／(m2．d)，静脉滴注，LR: d8、d15，IR 和 HR:d8、d15、d22、d29；左旋门冬酰胺酶 (L-ASP)5 000 U/(m2．d)，肌肉注射或静脉滴注，d8、dll、d14、d17、d20、d23、d26、d29;

地塞米松 (Dex)6 - 10 mg/(m2．d)，口服，d8 - 28，d29 起每 2 天减半，1 周内减停。各地可(kě)以根据医疗水平及患儿具體(tǐ)状况选用(yòng)泼尼松代替地塞米松。LR：鞘注甲氨蝶呤 (MTX) dl、d15、d33；IR 和 HR: 鞘注 MTX d1，三联鞘注 d15、d33，具體(tǐ)剂量见表 2。

3．早期强化治疗：CAM 方案：环磷酰胺 (CTX)1 000 mg/(m2．d)，静脉滴注，d1; 阿糖胞苷 (Ara-C)75 mg/(m2．d)，静脉滴注，d3 - d6、dl0 - d13;6- 巯基嘌呤（6-MP）60 mg/(m2．d)，口服，dl-d14;LR:1 次 CAM，IR 和 HR:2 次 CAM。LR: 鞘注 MTX，d3、dl0。IR 和 HR: 三联鞘注，分(fēn)别在 2 次 CAM 的 d3。

4．巩固治疗：大剂量 MTX，LR:2 g/(m2．d)，IR:5 g/(m2．d)，静脉滴注，d8、d22、d36、d50; 6-MP25 mg/(m2．d)，口服，d1 -56;LR：鞘注 MTX，IR：三联鞘注，d8、d22、d36、d50，共 4 次。水化、碱化，足量四氢叶酸钙 (CF) 解救：每次 15 mg/m2，静脉注射 3 次，分(fēn)别于 42、48、54 h；或者 42 h 按每次 15 mg/m2 解救，48 h 及以后按 MTX 血药浓度解救。HR 巩固治疗采用(yòng) 2 次 (HR-1’、HR-2’、HR-3’) 方案。

(1) HR-1’：Dex 20 mg/(m2．d)，口服或静脉滴注，每日 3 次，d1 -5;VCR 1.5 mg/(m2．d)，静脉注射，d1、d6; 大剂量 MTX 5 000 mg/(m2．d)，静脉滴注．d1；CTX 每次 200 mg/m2，静脉滴注，每 12 小(xiǎo)时 1 次共 5 次，d2 -4;Ara-C 每次 2000 mg/m2，静脉滴注，每 12 小(xiǎo)时 1 次共 2 次，d5;L-ASP 25 000 U/(m2．d), 静脉滴注，d6。三联鞘注 d1。

(2) HR-2’：Dex、大剂量 MTX 和 L-ASP 用(yòng)法同 HR-1’；長(cháng)春地辛 (VDS)3 mg/(m2．d)，缓慢静脉注射，d1、d6; 异环磷酰胺(IFO) 每次 800 mg/m2，静脉滴注，每 12 小(xiǎo)时 1 次共 5 次，d2 -4;DNR 30 mg/(m2．d)，静脉滴注，d5; 三联鞘注 d1，CNSL 者在 d5 增加 1 次三联鞘注。

(3)HR-3，：Dex 和 L-ASP 用(yòng)法同 HR-1’；Ara-C 每次 2 000 mg/m2，静脉滴注，每 12 小(xiǎo)时 1 次共 4 次，d1 -2; 依托泊苷 (VP16) 每次 100mg/m2，静脉滴注，每 12 小(xiǎo)时 1 次共 5 次，d3 -5。三联鞘注 d5。

5．延迟强化治疗：VDLD+ CAM 方案：对于 LR 患儿．VCR 1.5 mg/(m2．d)，静脉注射，d1、d8、d15；阿霉素 25mg/(m2．d)，静脉滴注，d1、d8、d15; L-ASP 10 000U/(m2．d)，肌肉注射或静脉滴注，d1、d4、d8、d11; Dex 10mg/(m2．d)，口服，d1 -7、d15 - 21，无需减停。

CAM 方案剂量和用(yòng)法同 LR 早期强化治疗。IR 患儿在插入 8 周维持治疗 (6-MP+MTX) 后，再重复 1 次上述的(VDLD+ CAM)。高危延迟强化治疗(VDLD+ CAM)：VCR 1.5 mg/(m2．d)，静脉注射，d8、d15、d22、d29；阿霉素 25 mg/(m2．d)，静脉滴注，d8、d15、d22、d29; L-ASP 10 000 U/(m2．d)，肌注或静脉滴注，d8、d11、d15、d18;Dex 10 mg/(m2．d)，口服，d1 - 21，9d 减停。CAM 方案剂量和用(yòng)法与 IR-ALL 相同。

6．维持治疗：LR 和 IR:6-MP+ MTX/VD 方案选择以下任 1 种：(1) 6-MP 50 mg/ (m2.d)，口服 8 周；MTX 20mg/(m2．d)，口服或肌注，每周 1 次，持续至终止治疗；每 4 周叠加 VD(VCR l.5 mg/mz/d，静脉注射，d1; Dex6 mg/( m2．d)，口服，d1 -5）；

(2)l 周 VD 与 3 周 6-MP+MTX 序贯进行，每 4 周為(wèi) 1 个循环。HR: (6-MP +MTX/CA/VD)：每 4 周 1 个循环，持续至终止治疗。第 1-2 周 (6-MP+MTX), 6-MP 50 mg/(m2. d)，口服，d1 - 14; MTX20 mg/(m2．d)，口服或肌肉注射，d1、d8。第 3 周 (CA)，CTX 300 mg/(m2．d)，静脉滴注，d15; Ara-C 300mg/(m2．d)，静脉滴注，d15。

从维持治疗的第 49 周开始，由 6-MP+ MTX 代替 CA。第 4 周 (VD)，VCR 2 mg/(m2．d)，静脉注射，d22;Dex 6 mg/(m2．d)，口服，d22 - 26。从维持治疗的第 81 周开始，由 6MP+ MTX 代替 VD。庇护所预防：LR：鞘注 MTX，d1，每 8 周 1 次共 6 次；IR：三联鞘注每 8 周 1 次，d1，共 4 次；T-ALL 及 HR：三联鞘注每 4 周 1 次，共 10 次。总疗程 LR 為(wèi) 2 年，IR 和 HR: 女孩 2.0 年，男孩 2.5 年。

7．t(9；22)/BCR-ABLI 阳性患儿的治疗：t(9；22)(q34；q11. 2)/BCR-ABL1 阳性的儿童 ALL 应给予高危方案化疗，或进行造血干细胞移植。对有(yǒu)条件的患者儿在化疗的同时可(kě)应用(yòng)酪氨酸激酶抑制剂。

8．CNSL 和 TL 的治疗：初诊时合并 CNSL 的患儿在诱导治疗中每周 1 次三联鞘注治疗，直至脑脊液转阴至少 5 次。在完成延迟强化治疗后接受颅脑放疗，但 <1 岁不放疗；l-2 岁剂量為(wèi) 12 Gy；年龄≥2 岁剂量為(wèi) 18 Gy。复发的 CNSL 隔天 1 次三联鞘注治疗，直至脑脊液转阴，颅脑放疗同上。

同时根据复发的阶段，重新(xīn)调整全身化疗方案。初诊时合并 TL 的患儿在巩固治疗结束后进行楔形活检，确定是否睾丸放疗。TL 复发的患儿，一般作双侧睾丸放疗（即使為(wèi)单侧复发），剂量 20 - 26 Gy，对年龄较小(xiǎo)的幼儿采用(yòng) 12 - 15 Gy 可(kě)保护正常的性腺功能(néng)。在作 TL 治疗的同时根据治疗的阶段，重新(xīn)调整全身化疗方案。

（四）化疗说明

1．泼尼松试验 d1 -7，从足量的 25% 用(yòng)起，根据临床反应逐渐加至足量，7d 内累积剂量 >210 mg/m2，对于肿瘤负荷大的患者可(kě)减低起始剂量 0.2 -0.5 mg/(m2．d)，以免发生肿瘤溶解综合征。第 8 天评估泼尼松反应，如在使用(yòng)泼尼松过程中白细胞计数升高，表现泼尼松反应不良而被评估為(wèi)高危患者，应转用(yòng) HR-ALL 方案。

2．在诱导缓解治疗的 d15、d33 行骨髓形态學(xué)检查，LR 患者 d15 骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25% 应转用(yòng) IR-ALL 方案；IR 患者 d15 骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25% 应转用(yòng) HR-ALL 方案；d33 骨髓原始及幼稚淋巴细胞 >5% 者应转用(yòng) HR-ALL 方案。

3．MTX 鞘注治疗应在泼尼松实验治疗第 1 天内就进行（WBC> 100×109/L 可(kě)延迟至第 2-3 天进行），尽量避免穿刺损伤性出血，第 1 次腰椎穿刺应由有(yǒu)经验的医师来操作，操作前应注意血小(xiǎo)板计数及出血情况。

4．每个疗程化疗完成后，一旦血象恢复（外周血白细胞计数≥2.0×109/L，中性粒细胞计数绝对值≥0.5×109/L，血小(xiǎo)板≥50×109/L），肝肾功能(néng)无异常，须及时作下一阶段化疗，尽量缩短 2 个疗程之间的间隙时间（一般 2 周）。

5．在每一化疗疗程中，一旦疗程未完成时出现白细胞水平低下，尤其是诱导过程中出现骨髓抑制时，不能(néng)轻易终止，应该作积极支持治疗的同时，继续完成化疗。一旦出现严重感染，应减缓或暂时中断化疗，待积极控制感染后继续尽快完成化疗。

6．遇严重出血时，及时大力止血，注意防治弥漫性血管内凝血，血小(xiǎo)板极低 (<20×109/L) 时，及时输注足量单采血小(xiǎo)板悬液，以免发生致死性颅内出血。初诊患儿如血小(xiǎo)板低，為(wèi)保证鞘注不出血也建议输注血小(xiǎo)板。

7．每个疗程前后必须检查肝肾功能(néng)，尤其是用(yòng)大剂量 MTX 和 Ara-C 治疗前后。肝肾功能(néng)异常时，须及时积极治疗，以期尽早恢复。

四、支持治疗及积极防治感染的要点

1．尽可(kě)能(néng)清除急、慢性感染灶。对疑似结核病者需用(yòng)抗结核等保护性治疗。

2．加强营养，不能(néng)进食或进食极少者可(kě)用(yòng)静脉营养；加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理(lǐ)；加强保护隔离；预防和避免院内交叉感染。

3．强烈化疗期间可(kě)酌情用(yòng)成分(fēn)输血，用(yòng)少浆红细胞悬液或单采血小(xiǎo)板悬液；还可(kě)酌情应用(yòng)粒细胞集落刺激因子 (G-CSF 或 GM-CSF) 等。

4．建议在诱导缓解治疗后長(cháng)期服用(yòng)复方新(xīn)诺明 25 mg/(kg．d)，每周连用(yòng) 3d，预防卡氏囊虫肺炎，积极预防和治疗细菌、病毒、真菌等感染。

5．预防高尿酸血症，在诱导化疗期间充分(fēn)水化及碱化尿液，白细胞水平 > 100×109/L 时必须同时服用(yòng)别嘌呤醇 200 - 300 mg/(m2．d) 连服 4-7 d。

五、造血干细胞移植

对诱导缓解治疗失败（诱导治疗第 33 天骨髓未达完全缓解）、t(4；11)(q21；q23)/MLL-AF4 阳性、t(9；22)(q34；q11. 2)/BCR-ABLI 阳性，特别是 MRD 持续高水平，以及骨髓复发的患者建议进行造血干细胞移植。