外周T细胞淋巴瘤(PTCLs，或称成熟T细胞淋巴瘤[MTCLs])是一种非霍奇金淋巴瘤(NHL)，欧美國(guó)家极為(wèi)罕见，仅占所有(yǒu)NHL病例的约6%-10%，但在亚洲國(guó)家更多(duō)见，约占所有(yǒu)淋巴瘤的21.4%。其中，最為(wèi)常见的两种PTCL分(fēn)别為(wèi)PTCL非特指型(PTCL-NOS)和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)。

PTCL的罕见性大大阻碍了该病的研究进展，目前普遍的治疗方案都来源于非霍奇金B细胞淋巴瘤的治疗，针对PTCL的药物(wù)直到十年前才首次获批。近年来随着对PTCL发病机制的了解不断深入，针对PTCL的新(xīn)药研发迅速推进，為(wèi)新(xīn)型疗法取代化疗提供了可(kě)能(néng)。

PTCL前線(xiàn)治疗是否存在标准疗法?

目前，大部分(fēn)PTCL亚型的标准方案是CHOP化疗和类CHOP化疗，其疗效在中/晚期和高级别NHL患者中非常显著。

随着多(duō)种新(xīn)药获批上市，不少临床研究开始探索新(xīn)药联合CHOP化疗的效果。最近发表的ECHELON-2临床试验比较了新(xīn)药维布妥昔单抗(Brentuximab Vedotin，Bv)-CHP联合治疗与标准CHOP化疗在CD30+ PTCL患者中的疗效。结果表明，若不考虑不同亚型间的细微區(qū)别，Bv联合化疗可(kě)作為(wèi)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的标准疗法。

造血干细胞移植的作用(yòng)

造血干细胞移植(SCT)的疗效因其临床数据过少且个體(tǐ)差异显著而始终备受争议。但由于常规化疗效果不佳，许多(duō)患者不得不在前線(xiàn)和复发难治性(R/R)疾病的治疗中采用(yòng)大剂量化疗，并随后接受自體(tǐ)干细胞移植(ASCT)或异體(tǐ)干细胞移植(alloSCT)以巩固疗效。

近期有(yǒu)研究结果显示，在首次缓解(通常為(wèi)完全缓解)时采用(yòng)ASCT巩固疗效的患者将获得更好的预后，然而也有(yǒu)研究表明SCT的作用(yòng)仅體(tǐ)现在个别亚型中。

不可(kě)否认的是，SCT对PTCL患者的缓解作用(yòng)非常显著，可(kě)長(cháng)期控制病情进展，因此仍不失為(wèi)一种可(kě)选方案。

复发/难治性(R/R)患者的治疗

一般而言，R/R患者的治疗策略有(yǒu)两种：(1)常规药物(wù)的单药或联合化疗;(2)新(xīn)药的单药治疗。然而，R/R患者预后通常很(hěn)差，如何為(wèi)患者选择最合适的治疗方案?

在决定治疗方案前，首先要确定患者能(néng)否接受ASCT或alloSCT。对于大多(duō)数R/R PTCL患者而言，如果不适用(yòng)SCT，那么应当首选姑息化疗(单药、低毒性、長(cháng)期给药)。

除了近来获批的新(xīn)药外，部分(fēn)常规的化疗药物(wù)也对这类患者有(yǒu)效，如抗代謝(xiè)药物(wù)吉西他(tā)滨(Gemcitabine)、蛋白酶體(tǐ)抑制剂硼替佐米(Bortezomib)、苯达莫司汀(Bendamustine)、来那度胺(Lenalidomide)和依托泊苷(Etoposide)。然而，对大多(duō)数患者而言，这些药物(wù)的疗效不具有(yǒu)持续性。

FDA批准的PTCL适应症药物(wù)

在过去几年间，有(yǒu)4类作用(yòng)机制不同的新(xīn)药先后获批应用(yòng)于R/R PTCL治疗。这些药物(wù)已被证明具有(yǒu)显著的单药活性，无需CHOP化疗辅助即可(kě)达到较好的缓解。

1. Pralatrexate

Pralatrexate(普拉曲沙)于2009年获批，是首个获批适用(yòng)于R/R PTCL的药物(wù)。普拉曲沙能(néng)够在不损伤细胞功能(néng)的情况下进入细胞并有(yǒu)效抑制靶向酶(二氢叶酸还原酶[DHFR])。

普拉曲沙的I/II期临床试验结果显示，其在T细胞淋巴瘤(TCLs)中的活性遠(yuǎn)高于在B细胞淋巴瘤(BCLs)和霍奇金淋巴瘤(HLs)中。试验中，所有(yǒu)患者的总缓解率(ORR)為(wèi)31%，其中BCLs和TCLs患者的ORR分(fēn)别為(wèi)5%和54%，且达到CR的8位患者均為(wèi)PTCL患者。此外，所有(yǒu)患者的缓解持续时间(DOR)均超过1年。

随后，研究人员启动了PROPEL研究(國(guó)际化、单臂、II期)以评估普拉曲沙在R/R PTCLs中的疗效。结果显示，接受过重度治疗的患者较接受过轻度治疗的患者预后更差，部分(fēn)数据对比如下：

各项数据表明，侵袭性PTCL亚型的患者在早期使用(yòng)普拉曲沙能(néng)获得更好的缓解。此外，后续研究结果提示使用(yòng)甲酰四氢叶酸能(néng)够显著降低普拉曲沙毒性作用(yòng)。

2. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)

PTCL是HDACi唯一获批可(kě)单药治疗的疾病，目前已有(yǒu)4种不同的HDACi获批治疗R/R TCL。这类药物(wù)通过重构染色质来抑制肿瘤发展。从生化和细胞层面来说，HDACi具有(yǒu)多(duō)效性，可(kě)以通过多(duō)种不同机制发挥作用(yòng)

Romidepsin(罗米地辛)于2011年6月获批治疗R/R PTCL。在一项國(guó)际性开放标签的关键II期临床研究中， R/R PTCL复治患者用(yòng)药后ORR达到25%，同时15%的患者达到CR，患者中位DOR為(wèi)17个月。

2014年，较罗米地辛毒性更小(xiǎo)的Belinostat(贝利司他(tā))成為(wèi)第三种获批治疗R/R PTCL的药物(wù)。

从试验结果来看，这两种药物(wù)的缓解率似乎并不受前線(xiàn)治疗影响，这也进一步提示了患者对这类药物(wù)的易感机制与常规化疗的交叉耐药机制不同。因此，HDACi或许能(néng)在联合用(yòng)药治疗中发挥重要作用(yòng)。

3. Brentuximab Vedotin(Bv)

目前，单克隆抗體(tǐ)主要靶向多(duō)种细胞表面蛋白，包括趋化因子受體(tǐ)CCR4及PD-1/PDL-1等。CD30作為(wèi)肿瘤坏死因子家族的跨膜蛋白，是目前已知的多(duō)种淋巴瘤的肿瘤标志(zhì)物(wù)。但是除肿瘤细胞外，R-S细胞和多(duō)种非淋巴恶性肿瘤细胞也都表达CD30，因此早期抗CD30单抗的临床试验结果都不尽如人意。

Bv是治疗PTCL的药物(wù)中最知名且最有(yǒu)效的一种，其靶向蛋白為(wèi)CD30。将一甲基奥瑞他(tā)汀E(一种微管抑制剂)与抗CD30单抗耦联就得到了现在的Bv，其能(néng)够对肿瘤细胞实施高效的精准打击。

Bv在关键临床试验中展现出显著活性：R/R ALCL患者的ORR為(wèi)86%，CR率达到57%。同时，患者缓解都具有(yǒu)持久性，所有(yǒu)患者中位DOR為(wèi)12.6个月，CR患者的中位DOR高达13.2个月。

尽管Bv仅获批治疗ALCL，其已广泛用(yòng)于治疗PTCL其他(tā)亚型，但具體(tǐ)疗效尚不明确。目前还不清楚是否存在能(néng)够激活Bv疗效的CD30阈值水平。许多(duō)研究正在探索Bv与其他(tā)药物(wù)联合用(yòng)药治疗PTCL的疗效。

PTCL未来研究方向

目前的研究方向倾向于在CHOP化疗的骨架方案上增加潜在的“有(yǒu)效”药物(wù)(如已获批的新(xīn)药)以改善PTCL患者的预后。然而，仅添加单个有(yǒu)效药物(wù)恐怕并不足以显著改善疗效。

因此，在过去的几年中，研究人员不断尝试构建新(xīn)的骨架方案，或调整靶向药物(wù)的配比方案。这一研究方向或许能(néng)给出一种可(kě)行且具有(yǒu)挑战性的方案。

新(xīn)药及新(xīn)药骨架方案的研发

除上述4种获批药物(wù)外，还有(yǒu)部分(fēn)处于研发阶段的新(xīn)药已在PTCL中表现出一定的活性，如PI3K抑制剂(Duvalisib)，蛋白酶體(tǐ)抑制剂(硼替佐米和卡非佐米)，一系列靶向CD37、CD70和CD47的生物(wù)制剂，以及双特异性抗體(tǐ)药物(wù)。

1. Romidepsin + Pralatrexate

Romidepsin + Pralatrexate是首个获批的联合方案。这两种药物(wù)在临床前试验阶段即表现出高度协同性，并通过随后的I期临床试验确定了联合方案的最大耐受剂量(MTD)(普拉曲沙25mg/m2，罗米地辛12 mg/m2)。

I期试验中，所有(yǒu)患者的ORR為(wèi)57%，与此同时BCL和TCL患者的ORR分(fēn)别為(wèi)33%和71%。目前相关的II期临床试验也已将近完成。

2. Romidepsin +5-氮胞苷

从理(lǐ)论上讲，该联合方案可(kě)以通过联合HDACi和去甲基化药物(wù)(HMA)来针对疾病的生物(wù)學(xué)特性，即表观遗传失调。两者此前已表现出强效协同作用(yòng)，且能(néng)显著影响恶性T细胞的基因表达，有(yǒu)利于激活免疫应答(dá)作用(yòng)。

临床试验中，所有(yǒu)患者、BCL患者和TCL患者的ORR分(fēn)别為(wèi)32%、10%和73%，三者的完全缓解率分(fēn)别為(wèi)23%、5%和55%。

3. 帕比司他(tā)(Panobinostat)+硼替佐米

大量临床前研究证明，HDACi与蛋白酶體(tǐ)抑制剂具有(yǒu)协同作用(yòng)。尽管临床试验结果显示患者的ORR与完全缓解率可(kě)分(fēn)别达到43%和22%，但获得缓解的速度较慢(约6周)，这也可(kě)能(néng)导致了患者较差的无进展生存期(PFS)。

4. Romidepsin +Duvalisib

根据已公布的试验结果显示，PI3K抑制剂单药治疗PTCL疗效显著。目前已公布的临床试验内容摘要显示，27例R/R PTCL患者的ORR和CR率分(fēn)别為(wèi)59%和33%。部分(fēn)处于早期阶段的试验结果证明，在不采用(yòng)具有(yǒu)细胞毒性的常规化疗的情况下，使用(yòng)该联合方案可(kě)有(yǒu)效改善PTCL重度复治患者的ORR和CR率。下一步的研究将探索在该骨架方案中添加更多(duō)新(xīn)药(如免疫检查点抑制剂)。

5. 正在研发的新(xīn)药

目前有(yǒu)大量药物(wù)正在研发中，主要研发方向為(wèi)生物(wù)制剂。帕博利珠单抗(Pembrolizumab，一种PD-1抑制剂)是目前针对R/R PTCL治疗研究较為(wèi)深入的一种生物(wù)制剂。相关II期临床研究结果表明，其单药治疗活性一般，若参与联合用(yòng)药(如联合HDACi和HMAs)或许能(néng)发挥更好的活性。

其他(tā)值得关注的生物(wù)制剂还包括抗CD47的药物(wù)和双特异性抗體(tǐ)新(xīn)药。前者靶向巨噬细胞上的“不要吃”信号通路，在肿瘤真菌病的重度复治患者和R/R PTCL患者中具有(yǒu)活性;后者靶向CD16a和CD30，在皮肤PTCL(CTCL)和PTCL患者中具有(yǒu)活性。

除上述药物(wù)外，嵌合抗原受體(tǐ)T细胞(CAR-T)近来也备受关注。然而，由于恶性T细胞与非恶性T细胞往往能(néng)够表达相同的抗原靶点，因此若输注靶向两种共有(yǒu)抗原的CAR-T细胞，则很(hěn)可(kě)能(néng)会引起CAR-T细胞的过度活化或自相残杀，进而削弱其疗效。若细胞自相残杀的问题得以解决，那么CAR-T细胞的应用(yòng)范围将会进一步扩大。

结论

PTCL患者的治疗方案正随时代不断变化。尽管尚没有(yǒu)一种完美药物(wù)，但更好地使用(yòng)不完美的药物(wù)可(kě)以為(wèi)新(xīn)药研发提示新(xīn)的方向。未来针对PTCL的药物(wù)进展将取决于我们对生物(wù)制剂的认识程度，这些制剂也许可(kě)以加入现有(yǒu)的骨架方案中以减轻药物(wù)毒性的累积。

参考文(wén)献：Marchi, E., & O’Connor, O. (2020). The rapidly changing landscape in mature T‐cell lymphoma (MTCL) biology and management. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 70(1), 47-70.