细胞免疫治疗现状

马军教授首先对全球细胞免疫治疗现状进行了介绍。截至2021年4月16日，全球共有(yǒu)2073种活性细胞治疗药物(wù)研发管線(xiàn)，比2020年同期增加572种，增長(cháng)率為(wèi)38%。在不同类型的细胞治疗中，嵌合抗原受體(tǐ)T细胞(CAR-T)免疫疗法继续占据主导地位，增加了299种CAR-T新(xīn)药物(wù)，比2020年同期增加35%。大多(duō)数(80%)CAR-T疗法处于临床前和临床I期阶段。T细胞受體(tǐ)嵌合型T细胞(TCR-T)疗法和NK/NK-T细胞疗法则分(fēn)别增加了80种和67种新(xīn)药。其中大多(duō)数细胞疗法(835种)為(wèi)自體(tǐ)来源，正在开发的自體(tǐ)细胞疗法是同种异體(tǐ)细胞疗法的2倍。过去一年中，临床前和临床I期的同种异體(tǐ)细胞疗法数量显著增加(分(fēn)别增長(cháng)48%和42%)，但比去年同期增長(cháng)率(分(fēn)别為(wèi)80%和95%)放缓。

马军教授表示，目前中國(guó)的CAR-T治疗走在全球前列。中國(guó)目前有(yǒu)56种CD19 CAR-T疗法、44种EGFR CAR-T疗法、32种抗PD-1/PD-L1 CAR-T疗法、25种HER-2 CAR-T疗法。

CD19 CAR-T疗法研究进展

CAR-T疗法的出现為(wèi)全球非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者提供了革命性的治疗选择，马军教授随后对近年来CAR-T疗法的研究进展进行了介绍。

ZUMA-1研究探索了CD19 CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel(axi-cel)治疗难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)的疗效。该研究结果显示，axi-cel為(wèi)LBCL患者带来了高质量的疾病缓解和長(cháng)期生存。中位随访27.1个月时，LBCL患者的总缓解率(ORR)达到83%，完全缓解(CR)率达到58%。在治疗后第3个月达到疾病缓解的患者中，超过70%在治疗后第24个月仍持续缓解，这部分(fēn)患者的24个月无进展生存(PFS)率超过70%。与常规挽救方案相比，axi-cel能(néng)為(wèi)LBCL患者带来更多(duō)生存获益，中位OS未达到，2年OS率超过50%。此外，多(duō)项真实世界研究也证实，axi-cel的疗效确切，安全性可(kě)控。

ZUMA-5研究则探索了axi-cel在复发难治惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)中的疗效。研究结果显示，axi-cel治疗复发难治iNHL的疗效出色且持久，ORR达到92%，CR率达到76%。axi-cel在iNHL患者中具有(yǒu)可(kě)控的安全性，观察到滤泡性淋巴瘤(FL)患者的≥3级神经系统毒性发生率低于边缘區(qū)淋巴瘤(MZL)患者，也低于ZUMA-1研究中复发难治NHL患者的数据。

鉴于axi-cel在复发难治NHL患者中展现出的出色疗效，ZUMA-12研究尝试将axi-cel的使用(yòng)提前，探索了axi-cel一線(xiàn)治疗高危LBCL患者的疗效和安全性。研究结果显示，axi-cel可(kě)安全给药，并在医疗需求未得到满足的患者中显示出可(kě)观的临床获益。LBCL患者的ORR达到85%，CR率达到74%。70%的患者在数据截止时(中位随访9.3个月)仍持续疾病缓解状态。

除axi-cel外，CD19 CAR-T疗法brexucabtagene autoleucel(bre-cel;KTE-X19)在淋巴瘤中的应用(yòng)同样值得关注。ZUMA-2研究探索了bre-cel在复发难治套细胞淋巴瘤(MCL)中的疗效和安全性。中位随访17.5个月时，复发难治MCL患者的ORR达到92%，CR率达到67%，中位缓解持续时间(DOR)、PFS、OS均未达到，达到CR的患者中70%仍处于疾病缓解状态。ZUMA-2研究结果显示，bre-cel可(kě)為(wèi)复发难治MCL患者带来可(kě)观且持久的临床获益。此外，延長(cháng)随访后该研究结果显示，bre-cel的安全性可(kě)管理(lǐ)，不良事件发生率随时间下降，自上次报告以来未观察到新(xīn)的安全信号。

今年年初公布了CAR-T疗法Tisagenlecleucel(Tisa-cel)治疗难治性B细胞淋巴瘤的5年随访结果。中位随访60.7个月时，Tisa-cel治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的中位PFS為(wèi)5.8个月，治疗5年后31%(95%CI：14%-51%)的患者保持PFS状态;Tisa-cel治疗FL的中位PFS為(wèi)26.2个月，治疗5年后43%(95%CI：18%-66%)的患者保持PFS状态。

其他(tā)细胞免疫疗法

除CAR-T疗法外，CAR-NK疗法或将為(wèi)恶性血液肿瘤患者带来新(xīn)的治疗希望。自然杀伤细胞(NK细胞)是机體(tǐ)重要的免疫效应细胞，在被IL-12、IL-15、IL-18激活后，NK细胞可(kě)分(fēn)化為(wèi)细胞因子诱导的记忆性NK细胞，同时表现出更强的抗肿瘤活性。研究发现，CAR-NK细胞疗法发生毒副反应(如细胞因子释放综合征、神经系统毒性)的可(kě)能(néng)性更小(xiǎo)，安全性更佳。利用(yòng)基因改造工程，给體(tǐ)细胞导入外源基因，将其改造成多(duō)能(néng)干细胞(iPSC)，可(kě)源源不断地批量生产NK细胞，使CAR-NK疗法不受限于单个病患，可(kě)广泛使用(yòng)。

此外，TCR-T疗法也有(yǒu)望进一步丰富细胞疗法。TCR-T疗法将患者體(tǐ)内的普通T细胞分(fēn)离，利用(yòng)基因工程技术引入新(xīn)的基因，转基因T细胞回输到患者體(tǐ)内能(néng)够识别肿瘤细胞的TCR，从而杀死肿瘤。未来TCR-T疗法也有(yǒu)望為(wèi)淋巴瘤患者带来新(xīn)的治疗选择。

总结与展望

马军教授最后对免疫治疗未来的发展策略进行了展望。未来CAR-T疗法可(kě)尝试通过改善CAR结构、富集具有(yǒu)干细胞特征的T细胞来增强持久性，通过保护过继性转移T细胞免受抑制信号的影响、优化CAR结构以调节表达，从而克服T细胞功能(néng)障碍。靶向多(duō)种抗原的CAR-T疗法、新(xīn)型工程化T细胞、通用(yòng)型CAR-T细胞均是未来值得探索的研究方向。