随着过去数十年间新(xīn)型治疗策略的不断发展，经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者的预后得到了显著改善。目前早期cHL患者的5年总生存(OS)率约為(wèi)96.0%-99.4%，晚期cHL患者的5年OS率约為(wèi)56%-89%。但是cHL患者仍存在未被满足的临床需求，有(yǒu)必要进一步探索新(xīn)的治疗策略以预防cHL患者的疾病复发/难治(R/R)、提升cHL患者的生活质量、改善老年cHL患者的预后。本文(wén)对近年cHL一線(xiàn)治疗和R/R cHL重要的治疗进展进行了汇总。

cHL的一線(xiàn)治疗进展

根据疾病风险和缓解情况调整的一線(xiàn)治疗策略

大部分(fēn)cHL患者通过标准治疗能(néng)够获得治愈，但是这部分(fēn)患者也面临着较高的心脏毒性、继发性恶性肿瘤等長(cháng)期并发症风险。因此目前cHL的治疗聚焦在优化治疗策略，在减少治疗毒性的同时提高疗效。精准识别复发风险较低或较高的患者，避免过度治疗或治疗不足至关重要。目前PET-CT已成為(wèi)cHL分(fēn)期和指导治疗策略的重要工具，此外还可(kě)以通过评估代謝(xiè)性肿瘤體(tǐ)积(MTV)提高PET-CT的预测能(néng)力。

目前早期cHL的标准一線(xiàn)治疗方案是ABVD方案(多(duō)柔比星/阿霉素、博来霉素、長(cháng)春花(huā)碱、达卡巴嗪)。HD10研究结果显示，2个周期的ABVD方案基础上联合20Gy的受累野放疗(IFRT)和联合30Gy的IFRT疗效接近。RAPID研究结果显示，3个周期的ABVD方案治疗后PET-CT检测阴性的患者，无论是否接受巩固性放疗预后均较好。

H10 EORTC/Lysa研究证实了PET-CT指导的治疗策略能(néng)為(wèi)cHL患者带来获益。该研究对比了标准治疗方案(3个周期的ABVD方案和受累淋巴结放疗[INRT])和PET-CT指导方案(2个周期ABVD方案后进行PET-CT检测，阴性患者继续接受ABVD方案，阳性患者接受增强剂量BEACOPP方案[博来霉素、依托泊苷、多(duō)柔比星、环磷酰胺、長(cháng)春新(xīn)碱、甲基苄肼、泼尼松]和INRT)在早期cHL中的疗效。研究结果显示，PET-CT检测阳性的cHL患者改用(yòng)增强剂量BEACOPP方案和INRT后，5年无进展生存(PFS)率自77.4%提升至90.6%(HR：0.42;95%CI：0.23-0.74;P=0.002)，而与标准组患者相比，未接受INRT的PET-CT阴性患者预后较差，尤其是总共接受4个周期的ABVD方案治疗的患者(HR：1.45;95%CI：0.8-2.5)。

德國(guó)霍奇金淋巴瘤研究组(GHSG)开展的HD14随机研究的長(cháng)期随访结果显示，与4个周期的ABVD方案相比，2个周期的增强剂量BEACOPP方案序贯2个周期的ABVD方案(“2+2”方案)在cHL患者中获得了更好的疗效。接受“2+2”方案的患者10年PFS率為(wèi)91.2%，高于接受4个周期ABVD方案的患者85.6%的10年PFS率(HR：0.0052,95%CI：0.386-0.704，P<0.0001)，然而该方案带来的PFS获益并未转化為(wèi)OS获益。对于年龄≤60岁，具有(yǒu)高危风险因素的cHL患者，“2+2”方案是可(kě)行的治疗选择。但由于增强剂量BEACOPP方案具有(yǒu)较高的毒性，尤其是较高的血液學(xué)毒性，“2+2”方案尚未在cHL中被广泛使用(yòng)。

III期HD17试验纳入1100例cHL患者，随机分(fēn)配接受“2+2”方案治疗后，序贯30Gy IFRT或PET-CT指导的治疗(仅PET-CT阳性患者接受30Gy IFRT)。研究结果显示，标准组患者5年PFS率為(wèi)97.3%，PET-CT指导组患者5年PFS率為(wèi)95.1%(HR：0.523;95%CI：0.226-1.211)。该研究结果显示，早期cHL患者接受“2+2”方案治疗后PET-CT检测阴性的情况下可(kě)省略巩固性放疗，可(kě)减少因放疗出现不良反应的患者比例。

HD18研究结果显示，晚期cHL患者接受2个周期的增强剂量BEACOPP方案治疗后，在PET-CT检测阴性的情况下，将总治疗周期数从6或8个周期减至4个周期在疗效上具有(yǒu)非劣效性(5年PFS率：92.2% vs90.8%;95%CI：2.7-5.4)。

此外，AHL 2011 Lysa研究同样证实了另一种PET-CT指导的晚期cHL治疗策略。晚期cHL患者接受2个周期的增强剂量BEACOPP方案治疗后，PET-CT检测阴性患者序贯4个周期的ABVD方案治疗与PET-CT检测阳性患者序贯4个周期的增强剂量BEACOPP方案治疗的疗效接近，4年PFS率分(fēn)别為(wèi)87.1%和87.4%(P=0.68)，其中PET-CT检测阴性的患者血细胞减少症和败血症等不良反应的发生率更少。

RATHL研究则探索了另一种PET-CT指导的治疗策略，该研究纳入1214例晚期cHL患者，经过2个周期的ABVD方案治疗后，PET-CT检测阴性的患者随机分(fēn)配接受4个周期的ABVD或AVD方案治疗，PET-CT检测阳性的患者接受增强剂量BEACOPP方案治疗。研究结果显示，接受AVD方案和ABVD方案的患者3年PFS率(84.4% vs 85.7%)和3年OS率(97.6% vs 97.2%)接近。该研究结果提供了另一种PET-CT指导的治疗思路，该方案治疗下cHL患者可(kě)减少博来霉素的暴露，在不影响疗效的情况下减少肺部不良反应的发生率。

一線(xiàn)免疫治疗

上述的根据疾病风险和缓解情况调整的一線(xiàn)治疗策略主要基于化疗方案，而近期相关研究主要探索新(xīn)型免疫治疗药物(wù)，如维布妥昔单抗(BV)和PD-1单抗治疗cHL的疗效，以减少cHL患者的复发风险和治疗相关不良反应。BV是一种抗體(tǐ)药物(wù)偶联物(wù)，最初联合ABVD方案用(yòng)于cHL的治疗，后取代ABVD方案中的博来霉素以减少cHL患者的肺部不良反应。III期ECHELON-1研究比较了6个周期的ABVD方案和6个周期的BV联合AVD方案一線(xiàn)治疗1334例晚期cHL患者的疗效和安全性，研究结果显示BV-AVD方案5年PFS率显著更优(82.2% vs75.3%;HR=0.681;P=0.002)，但两种方案OS并无显著差异。由于预防性地使用(yòng)了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，BV-AVD组患者周围神经病变、中性粒细胞减少症、感染的发生率更高，但是肺部并发症的发生率较低。对于晚期cHL患者，BV-AVD方案是一种较為(wèi)安全的一線(xiàn)治疗选择，可(kě)提供较為(wèi)持久的疾病缓解。

另有(yǒu)一项II期研究探索了帕博利珠单抗(PEM)序贯AVD方案一線(xiàn)治疗早期高危或晚期cHL患者的疗效，研究纳入的30例患者首先接受3个周期的PEM治疗，随后接受4-6个周期的AVD方案化疗，未接受巩固性放疗。经过PEM的治疗后，11例(37%)患者获得完全代謝(xiè)缓解(CMR)，28例患者中7例(25%)患者MTV减少超过90%。经过2个周期的AVD方案治疗后，所有(yǒu)患者获得了持续的CMR。中位随访22.5个月时，所有(yǒu)患者的治疗结局未发生变化，没有(yǒu)患者出现疾病进展或死亡，同时治疗方案的耐受性良好，PFS率和OS率均為(wèi)100%。对于这部分(fēn)患者人群，PEM序贯AVD方案展现出了较好的疗效和安全性。

纳武利尤单抗(Nivo)已在R/R cHL中证实疗效，但其在初治cHL中的疗效仍有(yǒu)待相关研究证实。II期NIVAHL研究探索了两种以Nivo為(wèi)基础的cHL一線(xiàn)治疗策略，该研究纳入了18-60岁的早期高危cHL患者，随机分(fēn)配接受4个周期的Nivo-AVD方案治疗(A组)，或接受4种剂量的Nivo前序治疗，随后接受2个周期的Nivo-AVD方案和2个周期的标准剂量AVD方案治疗(B组)，随后两组患者均接受30Gy的受累部位放疗(ISRT)。研究结果显示，A组和B组分(fēn)别有(yǒu)38%和28%的患者出现严重不良事件(AE)，分(fēn)别有(yǒu)16%和22%的患者出现≥3级器官毒性、贫血、血小(xiǎo)板减少症或4级感染。中期分(fēn)析显示，两组患者经过2个周期的Nivo-AVD方案或4个周期的Nivo治疗后，总缓解率(ORR)分(fēn)别為(wèi)100%和96%。所有(yǒu)系统性治疗完成后，两组ORR分(fēn)别為(wèi)100%和96%，CR率分(fēn)别為(wèi)81%和86%。所有(yǒu)患者的1年PFS率和OS率分(fēn)别為(wèi)98%和100%，2年PFS率和OS率分(fēn)别為(wèi)98%和100%。Nivo-AVD方案在初治cHL中获得了较高的早期CR率，同时安全性可(kě)以接受。

总體(tǐ)来看，在初治cHL既往的化疗方案基础上联合免疫治疗药物(wù)可(kě)改善疗效。免疫治疗药物(wù)的使用(yòng)可(kě)避免博来霉素等药物(wù)的相关毒性，甚至可(kě)以避免巩固性放疗带来的毒性。但与此同时，这些新(xīn)药的使用(yòng)也会诱发免疫相关的AE和周围神经病变。因此有(yǒu)必要进一步开展随机研究验证免疫疗法一線(xiàn)治疗cHL的疗效，探索最佳的治疗方案。目前正在进行的一项III期研究(NCT03907488)正在比较Nivo-AVD方案和BV-AVD方案在初治cHL中的疗效，该研究的结果值得关注。

针对老年cHL患者降低毒性的治疗方案

约20%-30%的cHL患者年龄>60岁，这部分(fēn)患者疾病通常具有(yǒu)侵袭性，具有(yǒu)不良预后因素。这部分(fēn)患者对化疗的耐受性较差，与年轻cHL患者相比生存率明显较低。泼尼松、長(cháng)春花(huā)碱、多(duō)柔比星、苯达莫司汀(PVAB)方案在初治老年cHL患者中展现出较高的CMR(77%)、2年OS率(84%)和2年PFS率(61%)，同时安全性可(kě)接受，但仍需要持续关注该研究中患者的長(cháng)期生存结果以进一步验证该方案的疗效。

為(wèi)减少老年cHL患者的化疗暴露，相关研究也在探索BV和PD-1单抗单药或联合化疗在老年cHL患者中的疗效。其中一种可(kě)行的治疗方案是2个周期的BV序贯6个周期的AVD方案，随后进行4个周期的BV巩固治疗。一项II期研究纳入了48例患者(中位年龄68岁)对该方案的疗效进行了探索，其中37例(77%)患者完成了6个周期的AVD方案治疗，35例(73%)患者至少接受了1次BV的巩固治疗。初始2个周期BV治疗后的ORR和CR率分(fēn)别為(wèi)82%和36%，AVD方案治疗后為(wèi)95%和90%。该方案耐受性良好，2年PFS率和OS率分(fēn)别為(wèi)84%和93%。

另有(yǒu)两项II期研究探索了BV-Nivo的无化疗方案在初治老年cHL患者中的疗效。ACCRU研究中46例患者接受了8个周期的BV-Nivo方案治疗，该研究由于中期分(fēn)析时未达到既定标准而终止。但是该研究中BV-Nivo方案耐受性良好，ORR达到61%，CMR為(wèi)48%。中位随访21.2个月时，中位PFS為(wèi)18.3个月，中位OS未达到。另一项研究评估了21例患者接受BV-Nivo方案治疗的疗效，中位随访26.2个月时，ORR為(wèi)95%，中位PFS未达到。对于基本情况更差的老年cHL患者，相关研究显示BV单药或联合达卡巴嗪是耐受性较好的治疗方案。

总體(tǐ)来说，免疫疗法对于初治老年cHL患者是一种可(kě)行且较有(yǒu)潜力的治疗选择。但是有(yǒu)必要开展进一步的对照研究，评估这部分(fēn)新(xīn)药在特定患者人群中的OS和生活质量获益情况。