异基因造血干细胞移植治疗老年AML和MDS疗效如何？

　　异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)為(wèi)老年AML和MDS提供了治愈的可(kě)能(néng)性。然而由于治疗相关死亡率(TRM)，Allo-HSCT仍被限用(yòng)于年轻患者。随着支持治疗和减低强度预处理(lǐ)方案的发展，更多(duō)老年患者接受了Allo-HSCT。老年患者实施Allo-HSCT主要阻碍因素依然是：缺乏能(néng)迅速获得的供體(tǐ)，移植物(wù)抗宿主病(GVHD)，免疫重建延迟和血液病的难治和复发。本文(wén)对老年AML和MDS的Allo-HSCT现状作一评价。

　　老龄化对于AML和MDS发生率和生物(wù)學(xué)特性的影响

　　老龄化的鼠模型在造血干细胞水平的变化，解释了髓系白血病的发生随年龄的增長(cháng)而增加可(kě)能(néng)原因：造血干细胞自我更新(xīn)增加，定向淋系祖细胞产生潜能(néng)削弱，淋系基因表达下调而髓系基因表达上调，且高水平表达与白血病转化相关的基因。

　　美國(guó)的疾病“监测、流行状况及终点结果”网(Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER)总结了1998年～2002年数据，表明AML主要為(wèi)70～80岁的患者，中位诊断年龄為(wèi)68岁，而“亚白血病和冒烟型白血病”的中位年龄為(wèi)77岁。AML在小(xiǎo)于65岁人群中，发生率為(wèi)1.8/10万，而在大于64岁者则增至16.3/10万。

　　老年AML常伴有(yǒu)染色體(tǐ)异常和/或MDR1表达，老年MDS则有(yǒu)明显向AML演化趋势，预后更差。SEER数据显示AML患者年龄和治疗成功率负相关。1992～1998年，小(xiǎo)于和大于65岁患者的5年相对存活率分(fēn)别為(wèi)30.7%和4.1%。ECOG的数据表明：1973～1997年间进行的多(duō)项临床试验对于55岁及以上患者的生存率并无改善，中位存活时间為(wèi)3～8个月，5年存活率為(wèi)6%～12%。老年患者的完全缓解率和缓解持续时间很(hěn)低，小(xiǎo)于60岁患者的诱导相关死亡率為(wèi)10%，而大于60岁者则增至20%～35%。对于年轻患者有(yǒu)效的标准治疗方案在老年AML和MDS患者中多(duō)难以实施。

　　非清髓性和减低强度的预处理(lǐ)

　　Allo-HSCT后供體(tǐ)源细胞介导了移植物(wù)抗白血病效应(GVL)，从而治愈白血病。预处理(lǐ)方案通过宿主免疫抑制和骨髓抑制保证了供體(tǐ)移植物(wù)植入。传统的清髓性移植能(néng)导致完全供者嵌合和强烈骨髓抑制，但毒性高，老年患者多(duō)不能(néng)耐受。减低强度或“小(xiǎo)”移植的预处理(lǐ)强度减弱同时保持受體(tǐ)免疫抑制，毒性减弱又(yòu)能(néng)介导嵌合，从而允许老年或虚弱的患者接受治疗。

　　GVL效应表现在：GVHD发生率高，复发率则低;同基因移植和去除T细胞异基因移植的复发率高;供體(tǐ)淋巴细胞输注(DLI)能(néng)诱导异基因移植后复发患者再缓解。减低强度的预处理(lǐ)體(tǐ)系能(néng)够起到充分(fēn)的免疫抑制，阻止移植物(wù)被排斥同时又(yòu)能(néng)发挥移植物(wù)抗肿瘤效应。GVL敏感的疾病包括CML，低危淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，CLL。而AML，MDS，中危淋巴瘤，MM，HD被认為(wèi)是中度敏感的。ALL和高危组的淋巴瘤相对不敏感。疾病的诊断和分(fēn)期高度影响非清髓性或减低强度移植成功的可(kě)能(néng)性。对于快速进展的肿瘤，由于预处理(lǐ)强度降低，且移植物(wù)发挥的有(yǒu)效免疫效应时间相对滞后，患者则不能(néng)从中受益。移植后免疫干预主要表现在最大限度的发挥GVL效应，如免疫抑制剂的早期撤退或DLI。

　　真正非清髓性预处理(lǐ)有(yǒu)：氟达拉滨+环磷酰胺，氟达拉滨+去甲氧柔红霉素+环磷酰胺，和2Gy-TBI為(wèi)基础的方案;而减低强度的清髓性方案為(wèi)氟达拉滨联合中等剂量的马法兰或白消安。减低强度清髓性预处理(lǐ)方案移植后，受體(tǐ)源造血占很(hěn)高比例，可(kě)以降低骨髓抑制的持续时间。非清髓性方案给予了小(xiǎo)剂量细胞毒性药物(wù)，无干细胞支持也可(kě)以自體(tǐ)造血细胞重建。不过这些定义有(yǒu)些含糊，因為(wèi)现在不同工作组之间应用(yòng)的新(xīn)方案变化之间很(hěn)大，一定要區(qū)别出是非清髓性或减低强度的预处理(lǐ)方案比较困难。

　　GVHD是Allo-HSCT主要并发症，是异基因供體(tǐ)活化淋巴细胞所致，尽管GVL效应在无GVHD时也可(kě)以发生，但常是和GVHD共存的。GVHD病理(lǐ)生理(lǐ)學(xué)的关键组成部分(fēn)為(wèi)预处理(lǐ)介导的炎症和组织破坏。减低强度的预处理(lǐ)能(néng)够降低aGVHD发生率;但若aGVHD发展到Ⅲ-Ⅳ度，则同样预后较差。

　　免疫老化

　　老龄化和免疫多(duō)样性变化相关，很(hěn)可(kě)能(néng)影响Allo-HSCT结果。虽然还不确定是老龄化过程产物(wù)还是潜在疾病所致，老年患者机體(tǐ)常呈前炎症状态的背景，如IL--6、TNF-α、PGE2和其它炎症介质水平的升高。更重要的是，随着年龄的增長(cháng)，巨噬细胞功能(néng)也减弱，而且整體(tǐ)的天然免疫系统功能(néng)也可(kě)因前炎症介质和抗炎症介质间失衡而被破坏，面对应激状态做不出恰当反应。宿主APC细胞在aGVHD的发生中很(hěn)重要，有(yǒu)发现老年鼠的APC细胞能(néng)增强同种免疫刺激活性，这為(wèi)老年患者GVHD的高发生率提供了一个解释。

　　老年鼠的T淋巴细胞活化过程存在缺陷，T细胞总體(tǐ)反应比年轻者慢。B淋巴细胞的功能(néng)同样也受到影响，这些变化累积在一起增加了感染的易感性，这常发生在移植之前，使肿瘤的治疗变得复杂。此外，胸腺细胞的功能(néng)也受到严重损伤，特别是50岁以后，导致不能(néng)建立多(duō)样的T细胞库。至70岁，纯真CD4+T淋巴细胞库的多(duō)样性开始快速下降，即使胸腺后T细胞的增殖也不能(néng)或仅能(néng)够部分(fēn)补充。70-80岁时，记忆和纯真T淋巴细胞均明显减少。这都為(wèi)GVHD的发生提供了有(yǒu)利环境，降低了机體(tǐ)对GVHD和感染的耐受性(哪怕是轻微的)。目前证据均表明免疫系统老化对于Allo-HSCT实施不利，但若恢复时间足够及控制主要并发症，尤其是使GVHD的不发生，移植本身可(kě)以改善这些免疫缺陷。

　　合并症的影响

　　随着年龄增加，合并症发生也增加。减低强度的预处理(lǐ)允许有(yǒu)合并症的患者接受Allo-HSCT。有(yǒu)许多(duō)评分(fēn)系统用(yòng)于预测合并症存在对原发病治疗结果的影响。

　　查尔森合并症指数(CCI)是临床上常用(yòng)的评价伴随的慢性疾病与死亡风险关系的评分(fēn)系统，50岁后，患者年龄每增加10岁，CCI就再高1分(fēn)。西雅图使用(yòng)CCI评价合并症对亲缘和无关Allo-HSCT结果的影响。各种接受亲缘供體(tǐ)恶性血液病患者非随机使用(yòng)清髓性预处理(lǐ)(白消安+CTX或12Gy TBI+CTX)或非清髓性预处理(lǐ)(2GyTBI联合或不联合FLU)，合并症多(duō)的老年患者使用(yòng)低剂量TBI方案。以CsA和MTX联合预防GVHD。CCI评分(fēn)达1或更多(duō)者中使用(yòng)清髓或非清髓预处理(lǐ)的1年非复发死亡率為(wèi)56%︰22%(P=0.002);而在评分(fēn)CCI為(wèi)0分(fēn)时，两组间非复发死亡率无显著區(qū)别，Ⅲ～Ⅳ度GVHD的发生率亦相似。这可(kě)以部分(fēn)解释非清髓性预处理(lǐ)中能(néng)够早期撤退CsA。无关供體(tǐ)的患者预处理(lǐ)方案选择与前类似，年轻和较少合并症受體(tǐ)為(wèi)清髓性。清髓性预处理(lǐ)移植组的Ⅳ级毒性发生率高，aGVHD发生率以非清髓性预处理(lǐ)者為(wèi)低，而cGVHD的发生率是同等的。两组间移植后100天和1年的非复发死亡率无显著不同(18%ν12%;32%ν20%)。在两组中，CCI高分(fēn)值均与患者的非复发死亡率增高和毒性增强有(yǒu)关。

　　但这两项研究均未分(fēn)析总體(tǐ)存活率(OS)和复发率(RR)与CCI的关系，高CCI分(fēn)值患者一般不选择清髓方案也是该项研究的一个内在缺陷。另外，CCI所用(yòng)的疾病状态不是移植患者中常见的，这导致非常多(duō)的患者出现低CCI分(fēn)值。西雅图工作组提出了新(xīn)的积分(fēn)方法，希望修正这些缺陷。但是，目前在确定预处理(lǐ)强度或选择临床试验患者中，尚未开展预期评估并发症对移植结果的影响。

　　预处理(lǐ)强度

　　AML和MDS对GVL效应中度敏感，多(duō)将预处理(lǐ)强度做到最大，但需要保证足够安全性，否则会增加非复发性死亡风险。M.D.安德森癌症中心比较了AML/MDS患者予减低强度的预处理(lǐ)(福达拉滨+马法兰，FM)或者是非清髓性的(福达拉滨+阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素，FAI)，前组多(duō)為(wèi)难治或复发的患者，而后组主要為(wèi)老年人(中位年龄61岁ν54岁)，但多(duō)呈缓解状态。无关供體(tǐ)的移植仅在FM预处理(lǐ)方案组使用(yòng)，HLA相合的亲缘供體(tǐ)则在FAI组。预处理(lǐ)强度增加，非复发死亡率和合并症发病率越高，但非清髓性FAI预处理(lǐ)方案组虽然移植时多(duō)為(wèi)低危组疾病，疾病控制率低且复发率高。

　　据IBMTR统计，应用(yòng)最多(duō)的减低强度预处理(lǐ)方案是西雅图工作组提出的福达拉滨+低剂量TBI;或联合CTX(NIH);或白消安(以色列);或马法兰(M.D. Anderson);或其它药物(wù)。约45%的不相合的亲缘或无关供體(tǐ)移植使用(yòng)了ATG或阿仑珠单抗(anti-CD52)，以體(tǐ)内去除受體(tǐ)或移植物(wù)T细胞。是否应去除T细胞目前矛盾最大，其可(kě)以显著降低GVHD发生率和移植物(wù)排斥率，又(yòu)会引起免疫重建延迟，增加复发率。

　　EBMT比较了对于超过50岁的AML患者行减低强度或清髓预处理(lǐ)HLA相合的同胞间HSCT结果。前者主要使用(yòng)氟达拉滨和白消安或低剂量TBI，后者使用(yòng)以10Gy或更强TBI為(wèi)基础或8mg/kg的白消安為(wèi)基础的预处理(lǐ)方案。两组移植时疾病状态(约70%缓解)和不良预后细胞遗传學(xué)比例(16%︰12%)类似，减低强度移植的受體(tǐ)年龄略大(57︰54岁)，Ⅰ～Ⅱ度aGVHD和TRM明显减少，但复发率升高。不过，两组间的Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的发生率相似，无白血病生存率无统计學(xué)差异。两组间(清髓ν减低强度)在疾病初次或二次缓解，或是否处于疾病进展的复发率為(wèi)：16±3%ν33±4%，18±6%ν28±6%，45±5%ν64±5%;2年累积治疗相关死亡率為(wèi)：30±3%ν22±3%，34±8%ν16±6%，34±4%ν14±3%。

　　关于预处理(lǐ)方案强度的争论提供了越来越多(duō)的证据表明清髓性预处理(lǐ)的安全性是能(néng)够提高的。减少非复发死亡率同时又(yòu)保持较高程度的清髓性，将使得更大年纪患者可(kě)以接受治疗，使疾病获得最佳的控制率和存活率。西雅图工作组组报道了大于60岁的52例患者(中位年龄62.8岁)的历史经验(1979-2002年)，预处理(lǐ)使用(yòng)高剂量口服的白消安+CTX或氟达拉滨，CTX+HD-TBI，或单用(yòng)CTX。移植后100天和3年的非复发死亡率為(wèi)27%和43%。1993年以后的移植成功率较高。M.D.Anderson癌症中心经验表明，AML和MDS患者予以静脉用(yòng)白消安為(wèi)基础的预处理(lǐ)能(néng)显著降低发病率和死亡率。从1997-2004年，治疗了56例年龄大于55岁患者(中位年龄58岁)，预处理(lǐ)使用(yòng)氟达拉滨40 mg-1·m-2+白消安130mg-1·m-2·d-1×4d，或白消安0.8mg/kg×16次+CTX120mg-1·kg-1。以他(tā)克莫司和小(xiǎo)剂量的氨甲喋呤预防GVHD，40%為(wèi)无关供體(tǐ)，且多(duō)数患者本病未完全缓解。中位随访15个月，100天和1年TRM分(fēn)别為(wèi)為(wèi)11%和29%。治疗失败的主要原因為(wèi)复发和GVHD。Israel Chaim Sheba医學(xué)中心报道对于年龄大于55岁AML/MDS患者使用(yòng)氟达拉滨+清髓剂量的静脉白消安(0.8mg/kg×16次)比联合剂量减低的白消安(8次)能(néng)更好的控制疾病，而不增加TRM。对于年龄大于65岁的患者，目前建议使用(yòng)氟达拉滨+高剂量白消安的预处理(lǐ)。

　　目前，CALGB和骨髓移植临床试验网络正进行着对年龄大于60岁初次缓解的AML患者使用(yòng)Allo-HSCT作為(wèi)巩固治疗的单组临床试验。

　　移植时机和病例选择偏差对于MDS移植结果的影响

　　MDS為(wèi)一异质性疾病，不同的亚型存活率亦不相同。很(hěn)难概括出何时实施治疗，而且由于新(xīn)药的面世，MDS的治疗也经历了巨大的变化，例如法尼基转移酶抑制剂，去甲基化物(wù)质，FLT3酶抑制剂，和lenalidomide;免疫方法如vaccines等。但同时又(yòu)使MDS患者移植的时机变得复杂，尤其要考虑到传统的移植有(yǒu)较高的合并症和死亡率。

　　IBMTR回顾性分(fēn)析了初诊MDS患者的三种移植策略：确诊时或进展為(wèi)白血病时移植;或诊断后延迟一段时间，但在尚未转化為(wèi)白血病前移植。IPSS低危组和中危-1组受益于延迟移植，且若在白血病转化之前移植效果最佳。对于年龄小(xiǎo)于40岁患者延迟移植存活率较好。对于IPSS中危-2和高危患者，早期HSCT最好。此研究不包括无关或不相合亲缘供體(tǐ)移植。移植前患者中位年龄40.4岁，骨髓中原始细胞中位数為(wèi)8.2%，所有(yǒu)人都接受清髓性预处理(lǐ)。IPSS低危组，中危-1组，中危-2组，高危组移植后中位存活时间為(wèi)：40.2，20.5，14.8和6.1月。这项研究的主要局限性在于回顾性，缺乏随机化，不能(néng)够制定如何选择患者，决定治疗策略的标准，某种程度上，选择也决定了结果。

　　对于年轻的伴二倍體(tǐ)细胞遗传學(xué)异常的AML或MDS患者化疗也可(kě)以長(cháng)期生存。从1991-2000年，M.D.Anderson癌症中心治疗了156例小(xiǎo)于60岁的高危MDS(IPSS积分(fēn)中危-2或高危)患者，化疗以HD-Ara-C為(wèi)基础组成。患者中位年龄為(wèi)50岁，43%患者為(wèi)中危-2，57%為(wèi)高危组患者。所有(yǒu)患者3年EFS為(wèi)0.12±03，伴二倍體(tǐ)细胞遗传學(xué)异常的患者3年EFS為(wèi)0.23±07。而有(yǒu)其它类型的细胞遗传學(xué)异常，如inv16，t(8;21)，3年的EFS很(hěn)差，為(wèi)0.04±02。但同期对AML/MDS-CR患者行移植的3年EFS為(wèi)70%。

　　从2000-2003年，M.D.Anderson癌症中心开始对于大于50岁AML/MDS患者诱导过程中进行移植。若有(yǒu)供體(tǐ)，在初次缓解后即行减低强度的移植。259例患者中，39%获得缓解，40%患者找到供體(tǐ)，但在缓解期的仅26%，最终14例患者CR1后(中位缓解后时间11周)进行了移植。CR1后疾病复发是患者没有(yǒu)实施移植的主要原因，其二患者较為(wèi)虚弱。评估移植效应中较好的因素有(yǒu)：年龄轻，细胞遗传學(xué)变化较好，合并症较少，选择时机合适，和其它未知因素等。该组中实施移植者占CR1后患者15%，或全部年龄大于50岁患者的5%。此研究中多(duō)数患者从未达到缓解，疾病本质决定了这主要障碍，使得Allo-HSCT不能(néng)用(yòng)于更多(duō)患者。这也让我们认清了这样一个事实，那就是為(wèi)使更多(duō)患者能(néng)进行移植，必须探索新(xīn)方法。

　　目前还不明确HSCT之前的化疗是否影响移植效果。西雅图工作组发现对于MDS和AML伴有(yǒu)多(duō)系发育异常的患者，移植前行系统性化疗不影响移植的结果。最不明确的是，MDS使用(yòng)新(xīn)方法对接下来的移植是否产生有(yǒu)利的影响。无论MDS有(yǒu)或没有(yǒu)移植，当前的治疗结果是不容乐观的，还需要大量患者进入临床试验接受调查性治疗来评估。

　　移植中尚未解决的争论

　　若老年患者欲实施Allo-HSCT，家庭中HLA相合的供體(tǐ)年龄偏大，相对亚健康，老龄化可(kě)以影响造血干细胞的归巢和植入，年老的干细胞DNA修复缺陷的频率增加，它可(kě)以影响長(cháng)期存活，增强恶性肿瘤转化的可(kě)能(néng)性，这时年轻的无关供體(tǐ)是最好的选择。

　　BMT-CTN正在多(duō)中心调查无关干细胞(外周血︰骨髓)的来源对移植的影响。

　　随着年龄的增長(cháng)GVHD的发生率增加，且GVHD也和一些变量因素相关：预处理(lǐ)强度，供體(tǐ)类型和HLA相合度等。老年患者耐受GVHD和其治疗的能(néng)力都有(yǒu)所减弱。无关供體(tǐ)-受體(tǐ)HLA等位基因水平-A,B,C,DRB1,DQB1配对相合的话，能(néng)够降低GVHD的发生率。M.D.Anderson癌症中心研究表明，患者年龄大于59岁会给EFS、OS和无Ⅱ-Ⅳ度GVHD存活率带来负面影响。

　　阿仑珠单抗為(wèi)一人源性单克隆抗體(tǐ)，它能(néng)特异的识别CD52抗原，能(néng)在受體(tǐ)中强势介导T细胞的去除。即使给予半量，它也可(kě)以导致植入物(wù)T细胞去除，降低aGVHD和cGVHD的发生率。还不确定应用(yòng)这类方法是否增加复发率。围绕着ATG的应用(yòng)也有(yǒu)类似的问题。我们推荐它用(yòng)于无关供體(tǐ)移植。

　　预处理(lǐ)方案中烷化剂地位和作用(yòng)如何?尚不清楚。

　　结论

　　经选择后的老年AML/MDS患者现在也可(kě)实施常规Allo-HSCT，由于存在GVL效应，治疗后有(yǒu)相当多(duō)患者能(néng)达到疾病長(cháng)期控制，CR率遠(yuǎn)较其它任何形式的挽救化疗高。对于疾病活动期的患者行移植，复发仍然是治疗失败的主要原因，GVHD也是一个问题，特别是对于行无关供體(tǐ)移植的难治或复发的高龄患者。随着年龄的增長(cháng)，HLA相合同胞供體(tǐ)的数量也在下降。这时无关供體(tǐ)也是一项选择。

　　(Allogeneic transplantation for the elderly patients with acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. Semin Hematol, 2006, 43(6) 107-117.)