用(yòng)数据说话系列文(wén)章将基于研究数据围绕苯达莫司汀机制、指南推荐、联合方案疗效和安全性，以及其在淋巴瘤领域的应用(yòng)等话题展开介绍，旨在為(wèi)临床使用(yòng)此药物(wù)提供参考，助力用(yòng)药规范化，為(wèi)更多(duō)患者带来获益。

原研苯达莫司汀作為(wèi)淋巴瘤治疗的重要化疗药物(wù)，在淋巴瘤各亚型中应用(yòng)广泛，积累了众多(duō)的临床治疗经验，也已成為(wèi)我國(guó)淋巴瘤治疗的经典药物(wù)。用(yòng)数据说话第一期聚焦苯达莫司汀研发历史、经典研究，以及不良反应处理(lǐ)，对苯达莫司汀进行全面介绍，以飨读者。

重点内容

➤兼具烷化剂和抗代謝(xiè)双功能(néng)氮芥衍生物(wù)苯达莫司汀于1963年诞生，1993年最早于德國(guó)获批上市，至今全球已上市長(cháng)达30年，全球惠及25万+例患者。

➤苯达莫司汀联合R或者G方案PFS及OS获益显著，BR方案一線(xiàn)治疗晚期iNHL和GB方案一線(xiàn)治疗FL的疾病进展风险分(fēn)别降低42%和37%;Pola-BR方案治疗R/R DLBCL，最佳CR率高达约58%。

➤真实世界研究证实应用(yòng)原研苯达莫司汀的AE发生比例為(wèi)1.46%，SAE比例為(wèi)0.97%。

双功能(néng)烷化剂原研苯达莫司汀1963年诞生，全球上市30年

1963年，前德意志(zhì)民(mín)主共和國(guó)(东德)耶拿(ná)微生物(wù)试验协会Ozegowski与Krebs在研究时产生了一个富有(yǒu)创意的想法：能(néng)否将具有(yǒu)不同作用(yòng)机制的抗肿瘤药物(wù)结合在一起，以发挥更强大的疗效?于是，他(tā)们将氮芥基团(烷化剂的功能(néng)基团)和苯并咪唑环(起嘌呤类似物(wù)的抗代謝(xiè)作用(yòng))结合，成功地合成出了一种全新(xīn)的化合物(wù)，即苯达莫司汀，并发现这种化合物(wù)通过烷基化DNA，使其单链或双链发生纵横交联，干扰DNA合成和修复，从而发挥抗肿瘤细胞毒性作用(yòng)，且由于正丁酸侧链的存在，与苯丁酸氮芥相比，水溶性更好，更利于人體(tǐ)内吸收和分(fēn)布1,2。

图1. 苯达莫司汀化學(xué)结构

1969年，苯达莫司汀首次用(yòng)于治疗多(duō)发性骨髓瘤(MM)，随后在东德主要用(yòng)于治疗MM、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴瘤和肺癌。1993年，苯达莫司汀在德國(guó)获批上市，2008年经美國(guó)食品药品监督管理(lǐ)局(FDA)批准上市后开启了真正意义上的全球临床普遍应用(yòng)1。并于2018年，经國(guó)家药品监督管理(lǐ)局(NMPA)批准，原研苯达莫司汀在中國(guó)上市，且在2021年中标國(guó)家第五批带量采購(gòu)，惠及了更多(duō)中國(guó)患者。至2023年，原研苯达莫司汀已全球上市30年，成為(wèi)國(guó)内外医生抗击恶性肿瘤的有(yǒu)力武器，為(wèi)全球患者生存质量改善提供了助力。

图2. 苯达莫司汀研发、上市时间轴

5项经典研究，3种药物(wù)联用(yòng)方案，原研苯达莫司汀為(wèi)患者带来PFS及OS获益

联合苯达莫司汀的多(duō)种方案在淋巴瘤领域展示出强大的“武力值”，对于临床实践应用(yòng)意义重大。目前，5项國(guó)际经典重磅研究為(wèi)苯达莫司汀联合方案的应用(yòng)提供了依据：

利妥昔单抗时代，STIL和BRIGHT研究奠定了BR方案在惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)及套细胞淋巴瘤(MCL)一線(xiàn)治疗中的地位。

STIL研究奠定BR方案作為(wèi)更优效的一線(xiàn)iNHL治疗方案，研究结果显示，BR方案一線(xiàn)治疗iNHL/MCL的中位无进展生存期(mPFS)较R-CHOP方案显著延長(cháng)，分(fēn)别為(wèi)69.5个月 vs. 31.2个月，BR方案显著降低疾病进展风险达42%(P<0.0001)3。

BRIGHT研究数据证实BR方案一線(xiàn)治疗MCL、iNHL安全有(yǒu)效4，5年随访结果显示，BR方案5年PFS率显著高于R-CHOP/R-CVP组，分(fēn)别為(wèi)65.5% vs. 55.8%(P=0.0025)5。

奥妥珠单抗时代，GALLIUM研究和GADOLIN研究奠定了GB方案治疗的地位。

GALLIUM研究奠定GB方案在滤泡性淋巴瘤(FL)一線(xiàn)治疗中的地位。研究结果显示，与R-chemo 相比，G-chemo治疗初治FL的3年PFS显著更長(cháng)，分(fēn)别為(wèi)80.0% vs. 73.3%(P=0.001)，其中，GB组的3年PFS率最高為(wèi)84%。相比BR方案，GB方案一線(xiàn)治疗FL的疾病进展风险降低37% 6。

GADOLIN研究奠定GB序贯维持治疗R/R iNHL新(xīn)标准地位，研究结果显示，中位随访31.8个月，GB方案疗效显著，意向治疗(ITT)患者mPFS為(wèi)25.8个月，GB组疾病进展风险降低43%7。

维泊妥珠单抗(Polatuzumab Vedotin，简称Pola)诞生后，GO29365研究书写Pola-BR方案治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的新(xīn)篇章。

GO29365研究证实Pola-BR方案為(wèi)患者提供了良好的生存获益，Pola-BR方案最佳完全缓解(CR)率高达约58%。中位随访22.3个月，Pola-BR方案延缓了疾病进展时间，mPFS达9.5个月，疾病进展风险降低64%(P<0.001);Pola-BR方案延長(cháng)了患者OS，mOS达12.4个月，死亡风险降低58%(P=0.002)8。

除上述经典國(guó)际研究外，在國(guó)内展开的III期关键性临床研究展现出原研苯达莫司汀的疗效优势，基于此研究原研苯达莫司汀在我國(guó)上市：

一项前瞻性、多(duō)中心、开放标签、单臂、III期研究显示，苯达莫司汀治疗复发性iNHL患者疗效优越，ORR达78%，mPFS為(wèi)18.6个月，中位缓解持续时间(DOR)為(wèi)16.2个月9。此外，苯达莫司汀有(yǒu)效性与累积剂量间的关系如下表1所示，其中第二高累积剂量组，即相当于使用(yòng)5.5-6个周期连续全剂量(1322.08-1443.12 mg/m2)治疗，患者ORR达95%，mDOR和mPFS均未达到。

图3. 缓解情况

表1. 原研苯达莫司汀有(yǒu)效性与累积剂量间的关系

原研苯达莫司汀全球累积25万+真实世界病例，AE比例不超1.46%

中國(guó)注册研究显示，原研苯达莫司汀常见不良反应包括血液學(xué)不良反应、胃肠道反应、发热和皮疹，单药用(yòng)于中國(guó)NHL患者未发现新(xīn)的不良反应10。纳入9项随机对照研究的Meta分(fēn)析证实，对于惰性B细胞淋巴瘤，苯达莫司汀方案较氟达拉滨方案降低了3-4级感染风险以及3-4级贫血、血小(xiǎo)板减少和中性粒细胞减少的风险，较CHOP方案降低了3-4级不良事件(AE)发生风险11。此外，截止至2015年1月6日，全球范围内累积252,229例原研苯达莫司汀真实世界应用(yòng)数据证实，应用(yòng)苯达莫司汀安全性良好，报告发生AE的患者比例為(wèi)1.46%，发生严重AE(SAE)的患者比例0.97%12。

图5. 真实世界中，接受原研苯达莫司汀治疗患者的AE发生情况

苯达莫司汀拥有(yǒu)多(duō)年、丰富的患者临床使用(yòng)经验，对于其治疗期间可(kě)能(néng)发生的不良反应，我國(guó)已有(yǒu)多(duō)部专家诊疗共识、指南进行对应指导。

➤苯达莫司汀相关血液學(xué)不良反应处理(lǐ)：化疗相关血小(xiǎo)板减少症(CIT)的治疗包括输注血小(xiǎo)板和给予促血小(xiǎo)板生長(cháng)因子13;防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症(FN)的有(yǒu)效药物(wù)包括重组人粒细胞集落刺激因子(rhG⁃CSF)与聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG⁃rhG⁃CSF) 14;肿瘤化疗相关贫血(CRA)的治疗方法主要包括输血治疗、促红细胞生成治疗(内源性促红细胞生成素，EPO)和补充铁剂等15。

➤苯达莫司汀相关感染处理(lǐ)：如果出现感染的症状或體(tǐ)征，建议及早诊治，并根据临床指南给予抗感染药物(wù)治疗2。

➤苯达莫司汀相关输注反应处理(lǐ)：对于发生1~2级输注反应的患者，在随后治疗中可(kě)考虑使用(yòng)抗组胺药物(wù)、非甾體(tǐ)类解热镇痛药和糖皮质激素等。发生3~4级输注反应的患者应考虑停药2。

万石谷，粒粒积累;千丈布，根根织成。历经30年的上市沉淀，原研苯达莫司汀积累了丰富的研究数据，在指南中地位稳固，為(wèi)患者临床带来的获益显著。让我们期待第二期的到来，一起解读指南，更深入了解苯达莫司汀在淋巴瘤中的应用(yòng)!

*BR方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀;R-CHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多(duō)柔比星+長(cháng)春新(xīn)碱+泼尼松;R-CVP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+長(cháng)春新(xīn)碱+泼尼松;GB方案：奥妥珠单抗+苯达莫司汀