脉或静脉系统血栓形成是新(xīn)冠感染后的主要并发症之一。那么，在新(xīn)冠感染后血栓风险為(wèi)什么升高，又(yòu)该如何进行预防和治疗?本次结合國(guó)内外文(wén)献进行了总结，以飨读者。

新(xīn)冠感染患者為(wèi)什么容易出现血栓并发症?

目前，尚未明确COVID-19患者血栓形成的机制，但可(kě)能(néng)与以下几点相关。

图1 与COVID-19相关的血栓形成途径

1.弥散性血管内凝血(DIC)

DIC在危重疾病中较為(wèi)常见。通常，其代表凝血级联的组织因子途径的激活和血小(xiǎo)板-纤维蛋白血栓在微血管系统中的沉积，最终导致血小(xiǎo)板和促凝因子的消耗，导致相关的出血素质。

DIC患者的高凝状态可(kě)能(néng)会因為(wèi)危重疾病本身的特征而加剧，包括缺氧、脱水和相对不动。在严重的情况下，DIC可(kě)导致微血管系统受损和随后的器官功能(néng)障碍。

现在还没有(yǒu)用(yòng)于DIC诊断的特异性标志(zhì)物(wù)，但通常患者的纤维蛋白降解产物(wù)明显升高，且往往有(yǒu)伴随纤维蛋白溶解二次激活导致的相关出血素质。

目前，尚未确定COVID-19患者中危及生命的出血事件的发生率，但就现有(yǒu)数据而言，大出血发生率似乎遠(yuǎn)低于血栓事件。

2. 细胞因子风暴

细胞因子风暴是一种促炎细胞因子大量释放的过度免疫反应。在持续炎症状态下可(kě)能(néng)会诱发细胞因子风暴，从而让免疫系统火力全开。然而，其不但会消灭病毒，也会攻击自身细胞，引起微循环缺血、缺氧而引起弥漫性微血栓，导致微循环血管堵塞。

此外，这些炎症因子还会导致凝血机制异常，造成大量的血小(xiǎo)板聚集，抑制抗纤溶物(wù)质活性，发生血栓。

图2 新(xīn)冠肺炎的血栓形成途径

3.补體(tǐ)激活

补體(tǐ)级联激活也可(kě)募集和激活白细胞，大大增加促炎因子IL-1、IL-6、IL-8和干扰素γ的局部释放，并导致微血管损伤。

在脓毒症患者中，补體(tǐ)激活非常强大，抑制补體(tǐ)系统可(kě)改善脓毒症动物(wù)模型的凝血病和内皮功能(néng)障碍。

重症肺炎患者的皮肤活检也显示，患者发生了灾难性微血管损伤，并伴补體(tǐ)活化的末端成分(fēn)等。

在人體(tǐ)内，激活的补體(tǐ)系统可(kě)产生过敏性毒素(C3a和C5a)。C5a是补體(tǐ)系统的重要终产物(wù)，是补體(tǐ)C5释放的蛋白质片段。目前可(kě)考虑应用(yòng)eculizumab来抑制补體(tǐ)级联反应末端的C5蛋白，减少炎症反应。研究显示，进行eculizumab治疗的4例患者的C反应蛋白下降，所有(yǒu)患者均成功在新(xīn)冠肺炎中康复。未来尚需进行一步研究，以探究eculizumab较安慰剂治疗的疗效。

4.巨噬细胞活化综合征(MAS)和高铁蛋白血症

MAS或与新(xīn)冠肺炎中的细胞因子风暴和高凝状态相关。新(xīn)冠肺炎患者中的两个生物(wù)标志(zhì)物(wù)可(kě)提示潜在MAS的发生：① IL-6升高;新(xīn)冠肺炎患者中的 IL-6水平高于其他(tā)病毒性肺炎患者的典型水平;②铁蛋白升高為(wèi)MAS的典型标志(zhì)。

两项研究显示，与非重症肺炎患者相比，重症肺炎患者的血清铁蛋白水平升高408 ng/ml;与存活患者相比，死亡患者的铁蛋白水平升高760 ng/ml。

总體(tǐ)而言，目前已在严重新(xīn)冠肺炎患者中发现了MAS的关键生物(wù)标志(zhì)物(wù)，其可(kě)能(néng)与促炎、血栓前状况和高铁血症综合征相关。

5.RAAS过度激活

与其他(tā)细菌性和病毒性肺炎相比，新(xīn)冠肺炎的炎症和高凝状态可(kě)能(néng)与其和RAAS的相互作用(yòng)有(yǒu)关。

与SARS-CoV感染相似，SARS-CoV-2感染是在病毒与血管紧张素转换酶2(ACE2)结合时引发的。ACE2是一种膜结合蛋白，存在于身體(tǐ)的许多(duō)區(qū)域，且在肺、心脏、动脉和静脉中的分(fēn)布特别高。这种分(fēn)泌的蛋白质催化血管紧张素I分(fēn)裂成血管紧张素1-9，及血管紧张素II分(fēn)裂成血管舒张剂血管紧张素1-7。ACE2与Ang II型1型和2型受體(tǐ)有(yǒu)很(hěn)强的亲和力，可(kě)调节血压、體(tǐ)液平衡、炎症、细胞增殖、肥大和纤维化。

Ang II具有(yǒu)多(duō)种促炎和促血栓形成作用(yòng)，这些作用(yòng)在新(xīn)冠肺炎中可(kě)能(néng)被放大。动物(wù)模型试验证实，在小(xiǎo)鼠模型中注入Ang II可(kě)加速微血管血栓形成。此外，Ang II激活AT1R增强血小(xiǎo)板活化并损害纤维蛋白溶解，导致高凝状态。其他(tā)模型还显示，AngⅡ可(kě)增加组织因子的表达，并激活外源性凝血途径。

在入住重症监护病房的新(xīn)冠肺炎患者中，纤维蛋白溶解减弱的比例很(hěn)高，这与血栓事件密切相关。

哪些患者易形成血栓?

血栓形成的其他(tā)风险因素包括久坐(zuò)不动、>70岁、超重、肿瘤病史或血栓形成倾向(如血栓形成的遗传倾向)。

病例系列研究显示，新(xīn)冠患者的血栓栓塞并发症包括肺栓塞、股静脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成，主动脉血栓形成、主动脉-髂动脉血栓形成、肱动脉血栓形成、肢端缺血性表现以及年轻患者卒中等。

如何预防或治疗严重肺炎患者的血栓形成?

血栓在严重新(xīn)冠肺炎患者的发病机制中具有(yǒu)重要作用(yòng)。在这种危机情况下，血栓形成针对多(duō)个水平，因此仅进行抗凝治疗似乎不够。

1.肝素/低分(fēn)子肝素

最初的证据发现，肝素可(kě)使SIC评分(fēn)≥ 4分(fēn)或D-二聚體(tǐ)>6倍正常上限患者的生存获益。一项对西班牙17家医院的数据进行的大规模回顾性研究也证实，在校正年龄和性别后，肝素可(kě)使死亡率获益。除抗凝治疗外，肝素还具有(yǒu)抗心律失常特性，甚至可(kě)以对抗经典的RAAS激活。

國(guó)际血栓与止血學(xué)会(ISTH)建议，即使在没有(yǒu)其他(tā)特征的情况下，也应收治D-二聚體(tǐ)升高(定义為(wèi)正常上限3-4倍)的患者，因為(wèi)这意味着凝血酶生成增加。其还建议所有(yǒu)入院患者使用(yòng)低分(fēn)子肝素(LMWH)进行治疗，包括非危重患者。然而，几项研究表明，尽管患者进行LMWH治疗，但严重新(xīn)冠肺炎患者仍会发生血栓形成。

总體(tǐ)而言，患者进行抗凝治疗前，临床医生应仔细权衡患者的血栓和出血风险，尤其是对于血小(xiǎo)板计数减低的患者。

2.组织纤溶酶原激活剂(tPA)

溶栓治疗有(yǒu)助于挽救心梗、缺血性卒中和肺血栓栓塞患者的生命。一项纳入24例重症监护患者(无新(xīn)冠肺炎或心脏病)的前瞻性研究显示，组织因子和PAI-1会随急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的进展而升高。两个病例系列报道显示，8例因新(xīn)冠肺炎导致的ARDS患者可(kě)从tPA给药中获益。输注tPA后，患者的氧气需求有(yǒu)所改善，从而避免了气管插管。另外一个模型试验也显示，tPA可(kě)使患者生存获益。因此，有(yǒu)學(xué)者建议新(xīn)冠肺炎所致ADRS患者可(kě)进行雾化tPA治疗。

3.PAI-1拮抗剂

ACE2-Ang(1-7)-Mas通路丧失后，PAI-1水平升高，可(kě)导致血栓形成。因此，PAI-1拮抗剂或可(kě)使患者获益。

ACEI、胰岛素增敏剂(包括二甲双胍和噻唑烷二酮)和女性激素替代疗法可(kě)使PAI-1水平轻度至中度降低。

尽管目前已有(yǒu)直接的PAI-1拮抗剂，但尚没有(yǒu)应用(yòng)于人體(tǐ)。

在蛋白C全球严重脓毒症评估(PROWESS)试验中，活化蛋白C(APC)最初显示在严重脓毒病中有(yǒu)益处。

最初，PROWESS试验显示，活化蛋白C(APC)可(kě)使严重脓毒症患者获益。但随后的试验不支持该研究的结果，APC被废弃。然而，在严重新(xīn)冠肺炎患者中，或可(kě)尝试应用(yòng)APC来维持纤溶酶原途径。

4.抗血小(xiǎo)板药

抗血小(xiǎo)板药物(wù)可(kě)增强抗凝作用(yòng)。一项试验显示，在5例肺部侵润和D-二聚體(tǐ)升高>3倍正常上限的患者中，可(kě)在磺达肝癸钠的基础上，口服氯吡格雷、输注阿司匹林和替罗非班进行治疗。输注48h，患者的PaO2/FiO2比值较对照组更佳。

5.RAAS抑制剂

由于ACEI和ARB可(kě)增加ACE2水平，因此，在新(xīn)冠疫情之初，患者是否可(kě)应用(yòng)ACEI/ARB进行治疗存在一定的争议。随后，荟萃分(fēn)析显示，ACEI/ARB应用(yòng)与更严重的疾病程度无关，且使患者的生存获益。

心脏病學(xué)研究显示，RAAS抑制剂可(kě)降低血栓形成风险。即使在动物(wù)模型中，ACEI和ARB的使用(yòng)也可(kě)降低血栓形成风险。

在心梗后进行双联抗血小(xiǎo)板治疗的患者中，联合应用(yòng)氯沙坦和雷米普利，具有(yǒu)协同抗血小(xiǎo)板的作用(yòng)。因此，ACEI/ARB可(kě)增强新(xīn)冠肺炎患者其他(tā)抗栓治疗策略的疗效。

6.靶向补體(tǐ)的药物(wù)

Eculizumab是一种靶向末端补體(tǐ)蛋白C5的人源化单克隆抗體(tǐ)，其可(kě)用(yòng)于新(xīn)冠肺炎的治疗。目前，已证实新(xīn)冠肺炎患者的补體(tǐ)激活，但很(hěn)难明确这是发病的原因还是结果。针对各种新(xīn)冠小(xiǎo)鼠模型的试验尚不支持对补體(tǐ)因子C3和C4进行抑制治疗。

7.免疫治疗

新(xīn)冠肺炎患者及时进行各种免疫治疗策略，或有(yǒu)助于降低病毒载量，并提高存活率。

然而，虽然静脉注射免疫球蛋白(IVIg)等干预措施有(yǒu)助于挽救川崎样综合症(Kawasaki-like syndrome)患者的生命，但其也可(kě)增加血栓事件风险。该风险增加或与血液黏度增加或IVIg中含有(yǒu)大量因子 XI所致。

初步结果，恢复期血浆治疗的有(yǒu)效性证据不足，尚需进一步研究证实。此外，输血相关急性肺损伤是 IVIg治疗的一种罕见并发症，甚至可(kě)出现在恢复期血浆治疗时。

8.可(kě)预防血栓形成的抗风湿药物(wù)

建议新(xīn)冠肺炎患者应用(yòng)各种改善病情抗风湿药(DMARDs)。

(1)羟基氯喹(HCQ)

HCQ在新(xīn)冠肺炎中的应用(yòng)存在争议。在系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者中，長(cháng)期使用(yòng)HCQ可(kě)有(yǒu)效降低心血管风险。

此外，目前已被证实HCQ可(kě)降低抗磷脂综合征患者的组织因子和血栓形成风险。

(2)秋水仙碱

在某些疾病中，秋水仙碱也具有(yǒu)一定的心血管保护作用(yòng)。IL-1和IL-6是新(xīn)冠肺炎的潜在靶点，秋水仙碱可(kě)使其减弱。

除减少抗炎细胞因子外，秋水仙碱还对血管健康相关的肽(如氧化低密度脂蛋白受體(tǐ)1和磷酸二酯酶5A)产生有(yǒu)利影响。

随机对照试验显示，秋水仙碱在肥胖患者的血清中具有(yǒu)抗血栓作用(yòng)。

此外，有(yǒu)研究提示，糖皮质激素等DMARDs的应用(yòng)或与血栓形成风险增加相关。國(guó)际新(xīn)冠病毒-19全球风湿病联盟的初步报告则显示，泼尼松龙剂量超过10 mg或与新(xīn)冠肺炎住院有(yǒu)关。