急性白血病是造血系统的最常见恶性肿瘤，血液科(kē)医生一般根据病人的临床表现、血象与骨髓象进行诊断。

1976年法國(guó)、美國(guó)、英國(guó)的血细胞形态學(xué)专家协作组，依据光镜下的白血病细胞形态學(xué)特征和细胞化學(xué)染色结果提出了FAB分(fēn)型方案。然而，白血病细胞是一组具有(yǒu)生物(wù)學(xué)异质性、分(fēn)化程度差异性和细胞形态多(duō)形性的细胞群體(tǐ)。因此，单纯形态學(xué)(不含细胞化學(xué)染色)，诊断急性白血病亚型的诊断符合率只有(yǒu)60-80%，也就是说还有(yǒu)20-40%的急性白血病亚型诊断不够精确。

為(wèi)了提高急性白血病诊断的精确性，目前國(guó)际上通用(yòng)的是细胞形态學(xué)(Morphology)、免疫學(xué)(Immunology)、细胞遗传學(xué)(Cytogenetics)和分(fēn)子生物(wù)學(xué)(Molecular)分(fēn)型，即我们常说的MICM分(fēn)型。通过急性白血病的MICM分(fēn)型，可(kě)以将急性白血病亚型的诊断精确性提高到97-98%。

一、FAB分(fēn)型

1. ALL分(fēn)為(wèi)三个亚型

L1型：以小(xiǎo)细胞為(wèi)主，大小(xiǎo)一致;

L2型：以大细胞為(wèi)主，大小(xiǎo)不一。

L3型：以大细胞為(wèi)主，大小(xiǎo)均一，胞质内有(yǒu)许多(duō)空泡。

2. ANLL分(fēn)為(wèi)八个亚型

⑴ M0即急性髓细胞白血病微分(fēn)化型： 骨髓有(yǒu)核细胞增生程度较轻，原始细胞大于30%，可(kě)达90%以上，核圆形，核仁明显。胞质小(xiǎo)，嗜碱性，无颗粒，无Auer小(xiǎo)體(tǐ)。

⑵ M1即急性原始粒细胞白血病未分(fēn)化型)：骨髓增生极度活跃或明显活跃，少数病例可(kě)增生减低，骨髓中I型加II型原始粒细胞大于90%，可(kě)见小(xiǎo)原粒细胞。

⑶ M2即急性原始粒细胞白血病部分(fēn)分(fēn)化型：骨髓增生极度活跃或明显活跃，骨髓原粒I型II型大于30%-90%，单核细胞小(xiǎo)于20%，早幼以下各阶段大于10%，约50%病例的白血病细胞内可(kě)见Auer小(xiǎo)體(tǐ)。又(yòu)分(fēn)為(wèi)两个亚型：M2a和M2b。

⑷ M3即急性早幼粒细胞白血病：骨髓中以颗粒增多(duō)的或异常的早幼粒细胞增生為(wèi)主，>30%，胞體(tǐ)呈椭圆形，核可(kě)偏向一边，大小(xiǎo)不一，另一端為(wèi)大小(xiǎo)不等的异常颗粒，胞浆可(kě)见束状Auer小(xiǎo)體(tǐ)，也可(kě)逸出胞體(tǐ)之外。

⑸ M4即急性粒-单核细胞型白血病：骨髓增生极度活跃或明显活跃，粒、单核两系同时增生，红系、巨核系受抑制。根据原始粒和单核细胞的比例、形态不同以及嗜酸细胞的数量，又(yòu)分(fēn)為(wèi)下例四个亚型：M4a、M4b、M4c及M4EO。

⑹ M5即急性单核细胞白血病：骨髓增生极度或明显活跃，原单幼单细胞大于30%，白血病细胞形态特点：體(tǐ)积小(xiǎo)，不规则，质多(duō)有(yǒu)伪胞质，有(yǒu)空泡和被吞噬的细胞。又(yòu)分(fēn)為(wèi)M5a及M5b两个亚型。

⑺ M6即急性红白血病：骨髓增生极度活跃或明显活跃，红系增生為(wèi)主，原红、早幼红多(duō)见，常有(yǒu)中幼红细胞阶段缺如的红血病裂孔现象，且有(yǒu)形态學(xué)异常。后期发展為(wèi)急性髓性细胞白血病，白细胞系统明显增生，原始细胞占优势，大于30%也可(kě)见Auer小(xiǎo)體(tǐ)，巨核细胞显著减少。(目前最新(xīn)版分(fēn)类已将急性红白血病归类為(wèi)MDS，即骨髓增生异常综合征)

⑻ M7即急性巨核细胞白血病：骨髓增生明显活跃或增生活跃，粒系及红系细胞增生均减低，巨核细胞系异定担生，全片巨核细胞可(kě)多(duō)达1000以上，以原始及幼稚巨核细胞為(wèi)主，原巨细胞可(kě)大于30%，可(kě)见巨形原始巨及小(xiǎo)巨核细胞。

二、免疫學(xué)分(fēn)型

1. 急性非淋巴细胞白血病

FAB分(fēn)型与免疫學(xué)标志(zhì)有(yǒu)：MPO、CD11b、CD13、CD14、CD15、CD33、CD117、CDw65、CD41、CD61、CD64、GlycophorinA等。其中M3(CD33、CD13、CD15均阳性，但HLA-DR and CD34阴性)、M6(CD33、CD13、CD71 Glycophorin A)、M7(CD41、CD42、CD61)较為(wèi)特异。

2. 急性T淋巴细胞白血病

FAB分(fēn)型与免疫學(xué)标志(zhì)有(yǒu)：CD1a、CD2、cCD3、CD4、CD5、CD7、CD8、mCD3、TCRα/β等，分(fēn)為(wèi)Pre-T-ALL、T-ALL。

3. 急性B淋巴细胞白血病

FAB分(fēn)型与免疫學(xué)标志(zhì)：CD10、CD19、CD22、CD24、CD79a、cIgM、CD20 k /λ链等。分(fēn)為(wèi)Null-ALL、C-ALL、Pre-B-ALL、B-ALL。

4. 急性混合细胞性白血病

有(yǒu)极少部分(fēn)病人白血病细胞為(wèi)淋巴系和髓系细胞双克隆或同一细胞系免疫标志(zhì)双表型。

三、遗传學(xué)分(fēn)型

1.急性非淋巴细胞性白血病

50%~70%患者可(kě)见染色體(tǐ)异常，常见改变有(yǒu)t (8;21)、t (15;17)、inv16或del16q、t (6;9)、11q的重排，其他(tā)还可(kě)见5q-/-5、3q-7、t (9;22)、+8、17q染色體(tǐ)异常，12p-或12易位等。

2.急性淋巴细胞性白血病

患者可(kě)為(wèi)正常核型，但染色體(tǐ)数目异常;也可(kě)為(wèi)结构异常，如ph染色體(tǐ)阳性、t (8;14)、t (4;11)，其他(tā)还可(kě)有(yǒu)14q与除8号染色體(tǐ)外的异位、6q-、+21、+3、+14、1号和7号染色體(tǐ)结构重排。

四、白血病的分(fēn)子生物(wù)學(xué)分(fēn)型

1. 白血病的分(fēn)子检测方法

Southern blot，Northern blot，Western blot，FISH，PCR，基因测序，基因芯片。

2. 白血病分(fēn)子检测的临床应用(yòng)

⑴ AML1-ETO基因突变：对应的染色體(tǐ)是t (8;21)(q22;q22) 。在M2中的阳性率為(wèi)20~40%，在M2b中阳性率為(wèi)90%。AML1-ETO阳性患者对大剂量阿糖胞苷治疗效果好，具有(yǒu)较高的缓解率，无病生存期長(cháng)。RQ-PCR能(néng)实时反映體(tǐ)内AML1-ETO水平，连续定量AML1-ETO转录本水平，可(kě)判定有(yǒu)高复发风险的患者，以便及早治疗干预以防血液學(xué)复发。

⑵ C-KIT基因突变：见于伴inv(16)的M4以及伴t (8;21)的M2b患者。

⑶ PML-RARα基因突变：对应的染色體(tǐ)是t (15;17)(q22;q21)，见于98%的M3患者。继t (15;17)之后，又(yòu)先后发现4种M3特异的累及RARα的变异性染色體(tǐ)易位：t (11;17)(q23;q21)，t (5;17)(q35;q21)，t (11;17)(q13;q21)以及dup(17)(q21.3;q23)，分(fēn)别产生PLZF-RARα，NPM-RARα，NuMA-RARα和STAT5b-RARα融合基因。临床上，具有(yǒu)PLZF-RARα或STAT5b-RARα融合基因患者对ATRA治疗不敏感，其余三种染色體(tǐ)易位患者经ATRA治疗可(kě)获完全缓解。

RT-PCR检测PML-RARα是敏感且特异的APL诊断方法，还能(néng)用(yòng)于治疗后MRD监测。PML-RARα阳性提示的分(fēn)子复发，常早于临床复发3-6个月，為(wèi)临床采取进一步治疗措施提供了保障。

⑷ FLT3基因突变：综合國(guó)外各研究报道，FLT3基因突变在AML中阳性率為(wèi)24%。使其成為(wèi)AML中最普遍发生突变的靶基因。临床研究发现，60岁以下的AML患者，FLT3突变患者预后较差，且可(kě)独立于核型之外。

⑸ CBFβ-MYH11基因突变：对应的染色體(tǐ)是inv (16)(p13;q22)及t(16;16)(p13;q22) 。主要见于M4Eo、10%不伴异常嗜酸细胞M4、少见于M2。具有(yǒu)CBFβ-MYH11的患者对化疗敏感，预后较好。采用(yòng)RQ-PCR检测CBFβ-MYH11转录本水平，评价M4Eo患者MRD情况，可(kě)以预示复发。

⑹ NPM基因突变：见于约50%核型正常的AML患者，而在伴低危/高危核型患者中极少见，主要见于M4/M5患者，预后价值尚有(yǒu)争议。

⑺ DEK-CAN基因突变：对应的染色體(tǐ)是t (6;9)(p23;q34) ，主要见于M2或M4，也见于M1，MDS-RAEB。伴DEK-CAN的患者年龄一般较轻，且预后较差。此类患者进行分(fēn)子监测有(yǒu)助于判断患者预后，调整治疗方案。

⑻ WT-1基因高表达：是无特异分(fēn)子异常的急性白血病患者理(lǐ)想的MRD检测指标。伴此基因高表达者预后差，且表达程度与预后相关。

⑼ BCR-ABL基因突变：对应的染色體(tǐ)是t (9;22)(q34;q11)。见于95%以上的CML、15~30%成人ALL及3~5%儿童ALL患者。BCR-ABL阳性ALL患者预后差，5年存活率<20%。

⑽ TEL-AML1基因突变：对应的染色體(tǐ)是t (12;21)(p13;q22)，见于25%的儿童ALL。此类患者对治疗反应佳，完全缓解时间長(cháng)，预后较好。

五、MICM分(fēn)型的意义

1.急性白血病的诊断更加精准：急性白血病MICM分(fēn)型后，白血病的诊断从细胞形态學(xué)水平，上升到分(fēn)子生物(wù)學(xué)水平，使急性白血病各亚型的分(fēn)型更加精准，从而為(wèi)急性白血病的正确治疗奠定了基础。

2.急性白血病MICM分(fēn)型，有(yǒu)利于早期判断病人预后：通过MICM分(fēn)型，根据预后将急性白血病患者分(fēn)為(wèi)低危、中危、高危，实现急性白血病的分(fēn)层治疗。

3. 急性白血病MICM分(fēn)型，有(yǒu)利于早期发现复发：通过基因或流式细胞仪定期检测急性白血病患者微小(xiǎo)残留病，能(néng)够在分(fēn)子水平准确诊断复发，从而对患者进行早期干预，有(yǒu)利于提高急性白血病患者的无事件生存率。