多(duō)发性骨髓瘤(MM)是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，常并发骨病、肾损伤、感染、贫血等症状或不良反应，导致患者整體(tǐ)生存率和生活质量的下降1。经过数十年的研究和发展，MM的免疫治疗得到持续、加速的进化。本文(wén)盘点MM免疫治疗的过去、现状并展望其未来发展，具體(tǐ)内容如下。

MM治疗策略不断演变，免疫治疗时代进程加速

在过去的半个世纪里，MM的治疗取得了長(cháng)足进步。从20世纪60年代中期开始，马法兰或环磷酰胺等烷化剂联合皮质类固醇被认為(wèi)是MM的标准疗法。上世纪90年代，自體(tǐ)造血干细胞移植(ASCT)的应用(yòng)进一步延長(cháng)了患者生存，且至今仍為(wèi)MM治疗的重要组成部分(fēn)。90年代末，第一代免疫调节剂沙利度胺问世，使MM的治疗模式发生了巨大转变2。自2000年代初以来，蛋白酶體(tǐ)抑制剂(硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米)和新(xīn)型免疫调节剂(来那度胺、泊马度胺)的应用(yòng)逐渐改善了患者临床结局，并成為(wèi)MM治疗的基石。然而，该病仍然无法治愈，大多(duō)数患者最终会发展為(wèi)以免疫逃逸和对标准治疗耐药為(wèi)特征的复发性疾病3，迫切需要具有(yǒu)良好耐受性以及可(kě)提供深度持久缓解的新(xīn)型治疗方式。

近年来，免疫疗法用(yòng)于新(xīn)诊断MM(NDMM)和复发/难治性MM(RRMM)的治疗取得了显著进展，被认為(wèi)是克服免疫抑制性微环境并促进抗肿瘤免疫反应的有(yǒu)力工具，具有(yǒu)诱导免疫记忆以降低复发风险的独特潜力3。直接靶向肿瘤细胞表面抗原的免疫疗法是当前MM治疗的快速发展领域，CD38、SLAMF7、GPRC5D和BCMA等靶点在恶性浆细胞表面高表达，已成為(wèi)MM免疫治疗的热门靶点4(图1)。

图1 MM治疗热门靶点

CD38、BCMA多(duō)点开花(huā)，引领MM免疫治疗蓬勃发展

单克隆抗體(tǐ)可(kě)以靶向恶性浆细胞表面高表达或专有(yǒu)表达的蛋白，并通过多(duō)种机制发挥抗肿瘤作用(yòng)5，是MM的重要治疗药物(wù)。达雷妥尤单抗(Dara)是首个获批用(yòng)于治疗MM的CD38单抗，具有(yǒu)强效活性(表1)。在RRMM患者中，其单药治疗总缓解率(ORR)為(wèi)29%，联合用(yòng)药方面，在地塞米松和硼替佐米(Vd)或来那度胺(Rd)的基础上加入Dara，患者无进展生存期(PFS)可(kě)显著延長(cháng)(中位PFS DVd vs Vd：16.7个月 vs 7.1个月;DRd vs Rd：44.5个月 vs 17.5个月)6。其在NDMM中的应用(yòng)亦有(yǒu)相关探索，结果显示，DRd具有(yǒu)良好的活性和耐受性，可(kě)作為(wèi)老年或unfit患者治疗首选。此外，在硼替佐米、来那度胺和地塞米松标准三联方案中加入Dara的四药联合方案可(kě)实现更高的微小(xiǎo)残留病(MRD)阴性率(51% vs 20%)，有(yǒu)望成為(wèi)fit NDMM患者的标准治疗方案5。

表1 Dara关键临床研究结果

同样靶向CD38的单克隆抗體(tǐ)Isatuximab也展示出良好疗效，其单药治疗RRMM的ORR為(wèi)24.3%7。在联合用(yòng)药方面，Isatuximab联合泊马度胺和地塞米松方案，与泊马度胺和地塞米松方案相比，可(kě)显著延長(cháng)患者PFS(中位PFS 17.5个月 vs 12.9个月)8，其与卡非佐米和地塞米松的联合方案也给患者带来了深度缓解和显著PFS获益(图2)。在不适合移植的NDMM患者中，Isatuximab联合硼替佐米、地塞米松和来那度胺或环磷酰胺的方案初步显示出优异疗效和耐受性，ORR分(fēn)别為(wèi)100%和93.3%9，期待后续更多(duō)临床研究的开展，以验证Isatuximab对NDMM患者的疗效。

图2 Isatuximab联合用(yòng)药研究结果

此外，靶向SLAMF7的单克隆抗體(tǐ)Elotuzumab也已经获批用(yòng)于RRMM的治疗，其单药治疗无显著抗肿瘤活性，但与来那度胺和地塞米松联用(yòng)时具有(yǒu)积极结果，较对照组可(kě)获得ORR(79% vs 66%)、PFS(19.4个月 vs 14.9个月)和总生存期(OS)(4年OS率 50% vs 43%)的三重改善10,11。

靶向BCMA的抗體(tǐ)偶联药物(wù)Belantamab mafodotin為(wèi)MM患者提供了新(xīn)的免疫治疗选择，其关键性研究最终分(fēn)析显示，单药Belantamab mafodotin在高度难治患者中可(kě)产生快速、深度、持久缓解，且可(kě)通过剂量调整缓解眼部不良事件12。其与泊马度胺和地塞米松的三药联合方案在预后极差的三重暴露或难治患者中亦有(yǒu)持久反应13。

双特异性抗體(tǐ)的双靶向性也使其在MM中极具应用(yòng)前景，可(kě)通过将T细胞重定向到肿瘤细胞发挥杀伤作用(yòng)(图3)。靶向BCMA/CD3的双特异性抗體(tǐ)Teclistamab在RRMM中显示出深度和持久缓解，中位随访14.1月时，ORR為(wèi)63.0%，完全缓解或更好的缓解(≥CR)率為(wèi)39.4%，且缓解深度随时间推移而加深14。靶向GPRC5D/CD3的双特异性抗體(tǐ)Talquetamab在既往接受高强度治疗的RRMM患者中也显示出良好的疗效和可(kě)控的安全性，两剂量组ORR分(fēn)别為(wèi)74.1%和73.1%，不良事件多(duō)為(wèi)1-2级15。此外，在多(duō)项联合用(yòng)药的探索研究中观察到Dara与双特异性抗體(tǐ)的潜在协同作用(yòng)，联合免疫疗法或将成為(wèi)MM患者的更佳治疗选择16。

图3 双特异性抗體(tǐ)与CAR-T细胞作用(yòng)机制

嵌合抗原受體(tǐ)T(CAR-T)细胞疗法是一种迅速兴起且前景广阔的免疫疗法，其中靶向BCMA的CAR-T细胞疗法不断取得突破，目前已有(yǒu)两款BCMA CAR-T细胞产品在欧美國(guó)家上市，其中cilta-cel用(yòng)于RRMM的治疗，ORR达到97.9%，且大多(duō)数患者获得了严格意义上的完全缓解，显著改善患者预后17。國(guó)内BCMA CAR-T在研发水平和进度上也已和國(guó)际并驾齐驱，如全人源化BCMA CAR-T CT103A，用(yòng)于RRMM患者，有(yǒu)效率达到94.9%，起效迅速且有(yǒu)效性较為(wèi)持久，為(wèi)中國(guó)RRMM患者带来了新(xīn)的希望18。此外，目前國(guó)内外对CAR-NK细胞疗法和双靶点的CAR-T细胞疗法也进行了诸多(duō)探索，将為(wèi)MM患者带来更多(duō)“治愈”可(kě)能(néng)。

总结

目前，MM仍然是一种无法治愈的疾病，过去20年来，随着蛋白酶體(tǐ)抑制、免疫调节剂、CD38单抗、靶向BCMA的抗體(tǐ)偶联药物(wù)、双特异性抗體(tǐ)、CAR-T细胞等新(xīn)机制药物(wù)的不断引入，MM免疫治疗飞速发展，显著改善了患者生存。随着研究的日益深入，以及新(xīn)型药物(wù)与现有(yǒu)疗法的有(yǒu)效联合，将使更多(duō)MM患者从免疫治疗中获益，甚至有(yǒu)朝一日达到“治愈”。