难治性血细胞减少伴多(duō)系病态造血(MDS-RCMD)

　　骨髓增生异常综合征(MDS)是骨髓干细胞性疾病。RCMD是一种非常常见的MDS类型，其特点是造血前體(tǐ)细胞病态造血导致无效造血，外周血一系或多(duō)系细胞减少，具有(yǒu)向急性髓系白血病(AML)转化的倾向。

　　疾病的类型

　　难治性细胞减少伴多(duō)系病态造血

　　难治性贫血伴多(duō)系病态造血

　　难治性贫血和中性粒细胞减少伴多(duō)系病态造血

　　难治性贫血和血小(xiǎo)板减少伴多(duō)系病态造血

　　难治性全细胞减少伴多(duō)系病态造血

　　难治性细胞减少伴多(duō)系病态造血

　　难治性细胞减少和血小(xiǎo)板减少伴多(duō)系病态造血

　　难治性血小(xiǎo)板减少伴多(duō)系病态造血

　　定义

　　根据WHO的定义，RCMD是MDS一种，外周血一系和多(duō)系血细胞减少，形态特征是一系和多(duō)系细胞的病态造血(红系，粒系和巨核系)。细胞减少的定义：Hb<100g/L，中性粒细胞<1800/mL和血小(xiǎo)板<10万/mL。RCMD的诊断是：在两系或三系中，病态造血的血细胞数超过10%;外周血原始细胞<1%和骨髓原始细胞<5%; 无奥氏小(xiǎo)體(tǐ)。如果RCMD患者接受过化疗和放疗，最好划分(fēn)為(wèi)治疗相关的骨髓增生异常综合征(t-MDS)。

　　流行病學(xué)

　　MDS并不常见，在老年人，MDS的发病率明显增加。在美國(guó)，每年的新(xīn)增病例近10，000-15，000人，多(duō)数患者的年龄在60岁以上。据报道，70岁以上的老年人，MDS的发病率為(wèi)22-45/10万。有(yǒu)研究指出，RCMD和RCMD伴RARS占MDS的39%，然而，RCMD的准确发病率还不清楚。

　　临床特点

　　如上所述，RCMD在老年人多(duō)见。多(duō)数患者没有(yǒu)任何症状，一般是偶然被发现。但是，有(yǒu)的患者表现為(wèi)疲劳，易出现青紫和感染，它们与分(fēn)别和贫血，血小(xiǎo)板减少和中性粒细胞减少有(yǒu)关。实验室检查发现包括一系或多(duō)系细胞减少。在诊断MDS之前，其他(tā)引起血细胞减少的潜在病因必须排除，包括：营养不良，药物(wù)(特别是化疗药)，或毒物(wù)，感染，免疫反应和脾扣留。如果存在细胞减少，又(yòu)无其它病因，进行公示活检和骨髓穿刺检查，一般还要进行染色體(tǐ)检查和流式细胞术分(fēn)析。

　　形态特征

　　外周血和骨髓可(kě)见形态异常的细胞，细胞系列的不同，病态造血的细胞形态也不同。RCMD的诊断需要两系或三系细胞存在>10%的病态造血。最好是检测骨髓穿刺涂片，外周血和骨髓活检也可(kě)提供诊断信息。

　　粒细胞的病态造血包括：异常的核分(fēn)叶，特别是核分(fēn)叶过少，包括假性派-胡氏畸形，表现為(wèi)两个核，之间有(yǒu)细丝状染色质链接。核分(fēn)叶过多(duō)也可(kě)见，但相对较少。其他(tā)病态造血还有(yǒu)细胞浆内的颗粒异常，有(yǒu)的病例表现為(wèi)中性粒细胞内颗粒减少，细胞浆呈淡蓝色(清澈细胞浆)。

　　在其他(tā)病例，细胞浆内颗粒增加，為(wèi)粗大的嗜天青颗粒(假性Chediak-Higash颗粒)，奥氏小(xiǎo)體(tǐ)也是粒细胞病态造血的一种表现，如果存在奥氏小(xiǎo)體(tǐ)，可(kě)排除RCMD的诊断，它的出现提示疾病具有(yǒu)更大的侵袭性(见RAEB)。

　　红细胞病态造血也表现為(wèi)核和胞浆的异常。最常见的為(wèi)多(duō)核红细胞，核之间有(yǒu)链接，核空泡，核出牙，核碎片(核碎裂)。巨幼样变，即细胞浆的成熟和细胞核的发育不一致。核染色质更不成熟，与血红蛋白化的程度相比。

　　细胞浆的病态造血包括：空泡的形成和PAS阳性，另一个就是存在环形铁粒幼细胞，要通过铁染色发现。

　　另外，在巨核细胞系，病态造血表现為(wèi)，小(xiǎo)的单核或核分(fēn)叶过少的巨核细胞，和小(xiǎo)巨核细胞;还表现為(wèi)，多(duō)个核巨核细胞;又(yòu)叫典当球巨核细胞，因為(wèi)核的排列和当铺一样。

　　病态造血也可(kě)在骨髓活检片上发现，在MDS，骨髓的增生程度一般是正常的或增高的，但有(yǒu)时也有(yǒu)低增生性MDS。可(kě)见呈族的未成熟的髓细胞，遠(yuǎn)离骨小(xiǎo)梁或血管(又(yòu)叫未成熟的前體(tǐ)细胞异常定位(ALIP))，特别多(duō)见于RAEB。

　　特别要注意的是，形态的变化不足以作出MDS的诊断，相反，MDS的诊断，检查发现必须和临床表现一致，并且存在血细胞减少，另外，其它引起病态造血的病因必须排除。

　　免疫表型特点及研究方法

　　在很(hěn)大程度上，MDS是根据细胞形态學(xué)和临床特点进行诊断，在某些情况下，诊断是根据异常的细胞遗传學(xué)结果作出的(见下文(wén))。在MDS诊断领域，免疫组织化學(xué)方法和流式细胞术技术的应用(yòng)正在被研究。。证明一些研究结果对确立MDS的诊断非常有(yǒu)帮助。

　　骨髓活检和血凝块切片进行免疫组织化學(xué)分(fēn)析，重点观察和判定未成熟的髓系前體(tǐ)细胞或原始细胞，特别是使用(yòng)抗CD34抗體(tǐ)监测祖细胞抗原。值得注意的是，不是所有(yǒu)的髓系原始细胞都表达CD34。另外，CD34的表达也不仅限于髓系原始细胞，血管内皮细胞和一些未成熟的前體(tǐ)B细胞也表达CD34。其他(tā)标志(zhì)(如单核细胞标记)对帮助确立MDS的诊断有(yǒu)限。然而，免疫组织化學(xué)可(kě)帮助确定红细胞(糖蛋白，血红蛋白)，巨核细胞(CD61)，单核细胞(CD68，CD14)和髓细胞(髓过氧化物(wù)酶)在骨髓中的分(fēn)布和比例。

　　评估MDS时，使用(yòng)的流式细胞仪检测细胞的免疫表型的频率越来越高。流式细胞术用(yòng)于骨髓原始细胞的计数。除了简单计数原始细胞外，抗原表达模式的异常也可(kě)以帮助确定异常的原始细胞。例如，原始细胞表达為(wèi)CD7(一个T细胞相关抗原)和CD56的表达(自然杀伤细胞(NK)细胞相关抗原)就要考虑是异常的原始细胞，因為(wèi)正常的原始细胞不表达。其他(tā)对MDS具有(yǒu)的诊断价值的发现包括：包括成熟髓细胞和单核细胞抗原的表达模式的异常，及未成熟的前體(tǐ)B细胞数量的减少。

　　分(fēn)子遗传特点及研究方法

　　MDS发病的准确分(fēn)子机制尚不完全清楚。然而，在多(duō)数MDS病例，骨髓前體(tǐ)细胞凋亡活性是增加的，这可(kě)解释无效造血。

　　在RCMD，细胞遗传學(xué)的异常是比较常见的，异常的核型可(kě)高达50%。常见的异常包括：5或7号染色體(tǐ)的長(cháng)臂的缺失，5或7染色體(tǐ)為(wèi)单倍體(tǐ)，20号染色體(tǐ)的缺失，8号染色體(tǐ)的三倍體(tǐ)，Y染色體(tǐ)的丢失，一些基因结构的重排或多(duō)个染色體(tǐ)异常的复杂核型。细胞遗传學(xué)异常具有(yǒu)判断预后的价值，可(kě)分(fēn)為(wèi)“好”，“中间”和“差”的几个预后亚群。在“好”的预后组，细胞遗传學(xué)异常包括：正常的细胞遗传學(xué)，染色體(tǐ)Y的丢失(- Y)，和5号染色體(tǐ)長(cháng)臂的丢失(DEL(5Q))或20号染色體(tǐ)長(cháng)臂的丢失(DEL(20Q));在“差”的预后组，细胞遗传學(xué)异常包括：复杂核型(3个或更多(duō)的染色體(tǐ)學(xué)异常)和7号染色體(tǐ)异常。在“中间”的预后组包括其他(tā)染色體(tǐ)异常。

　　荧光原位杂交(FISH)可(kě)用(yòng)于检测分(fēn)裂间期细胞常见的染色體(tǐ)异常，尤其是在没有(yǒu)足够的细胞用(yòng)于常规 染色體(tǐ)分(fēn)析的情况下。FISH也具有(yǒu)追踪观察异常染色體(tǐ)变化的价值。

　　预后和预测因素

　　不同的参数已用(yòng)于评估各种类型MDS(例如，难治性贫血，RCMD，RAEB)患者的预后。1997年首次提出了國(guó)际预后评分(fēn)系统(IPSS)，根据原始细胞数，核型细胞减少的细胞数，对MDS进行分(fēn)层。在此基础上，MDS分(fēn)為(wèi)4个组：低危，中危-1，中危-2和高危组。它们在整體(tǐ)生存和进展為(wèi)急性髓系白血病的风险方面存在显着差异。

　　这个预后系统一经推出，就被广泛的采用(yòng)。WHO分(fēn)类系统的预后比FAB分(fēn)类的预后系统应用(yòng)的少。WHO分(fēn)类将FAB分(fēn)类中的RAEB-t取消，归為(wèi)括急性髓细胞性白血病。乳酸脱氢酶(LDH)的水平可(kě)能(néng)会增加IPSS评分(fēn)的价值。在一项研究中，根据LDH升高水平进一步细分(fēn)IPSS系统為(wèi)4预后亚群。目前争论的焦点是：世卫组织提议的预后评分(fēn)系统(WPSS)，其中包括世界卫生组织MDS的分(fēn)类，细胞遗传學(xué)异常，和红细胞输血依赖，

　　可(kě)能(néng)比IPSS具有(yǒu)更好的预后价值。

　　表2. IPSS：

　　分(fēn)数值

　　预后变量 0 0.5 1.0 1.5 2.0

　　骨髓原始细胞(%) <5 5-10 - 11-20 21-30 *

　　染色體(tǐ)核型† 好 中间 差 - -

　　血细胞减少的系列 0 / 1 2 / 3 - - -

　　2008年世界卫生组织(WHO)标准：骨髓有(yǒu)20-30%的原始细胞被列為(wèi)急性髓系白血病(AML)

　　†良好的核型：46XX，46XY，- Y，del(5q)，del(20q);

　　不良的核型：复杂核型(≥3无关的异常核型)或7号染色體(tǐ)异常;

　　中间型核型：不属于好的或差的核型

　　IPSS危险分(fēn)组，根据得分(fēn)总和分(fēn)

　　风险类别

　　IPSS分(fēn)类 总體(tǐ)分(fēn)数 中位生存无治疗 25%的AM进展无治疗

　　低危(33%) 0 5. 7y 9.4y

　　中危-1(38%) 0.5-1.0 3.5y 3.3y

　　中危-2(22%) 1.5-2.0 1.1y 1.1y

　　高危(7%) ≥2.5 0.4y 0.2y

　　AML =急性髓细胞白血病; IPSS =國(guó)际预后评分(fēn)系统。