骨髓增生异常综合征相关病因研究进展

　　骨髓增生异常综合征(MDS) 是一类起源于造血干细胞的克隆性髓系疾病，其发病机制主要涉及细胞遗传學(xué)、表观遗传學(xué)、免疫调节机制、骨髓微环境等改变，表现為(wèi)无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病(AML)转化。不同地區(qū)MDS发病率不同，美國(guó)年发病率為(wèi)(2.10~4.95)/10万，日本為(wèi)(2.4~3.8)/10 万、中國(guó)上海地區(qū)為(wèi)1.51/10 万。MDS 根据有(yǒu)无明确病因分(fēn)為(wèi)原发性和继发性。原发性MDS 是指在诊断阶段无法确定相关原因的一大类MDS。继发性MDS占10%~15%。一般认為(wèi)继发性MDS 指放化疗治疗相关MDS(t-MDS)。

　　近年来报道显示，再生障碍性贫血、自身免疫性疾病和遗传易感性疾病与MDS 也有(yǒu)密切关系，这些疾病有(yǒu)一定的概率进展成為(wèi)MDS。本文(wén)就MDS 的相关病因认识现状做一综述。

　　一、原发性MDS

　　MDS 的发病率随着年龄的增長(cháng)而增加，大于60岁后几乎成倍数增長(cháng)，40~44 岁、50~54 岁、60~64岁、70~74岁和80~84岁人群的MDS 年发病率依次為(wèi)0.6/10 万、1.7/10 万、6.4/10万、20.1/10万和44.5/10万，故MDS 又(yòu)被认為(wèi)是一种衰老性疾病。MDS大多(duō)是散发的原发性MDS，与随时间发展日益累积的基因损伤相关，包括DNA 复制错误、正常代謝(xiè)产物(wù)的自发性突变和造血干细胞的编码突变积聚等。当DNA 累积突变影响造血干和(或)祖细胞的生存或生長(cháng)时，则出现克隆造血。在超过70 岁的人群中，约10% 携带有(yǒu)髓系肿瘤相关的基因突变，如DNMT3A、TET2、ASXL1，且每年有(yǒu)0.5%~1.0% 的概率再获得其他(tā)基因突变，多(duō)次打击后最终出现优势克隆并持续扩张，进展為(wèi)MDS 或其他(tā)恶性血液病。这些基因损伤可(kě)能(néng)被一些危险因素所诱发，包括生活习惯如吸烟、饮酒、染发剂使用(yòng)，环境接触如农药、苯等溶剂、電(diàn)离辐射以及服用(yòng)某些中草(cǎo)药等。

　　二、治疗相关MDS(t-MDS)

　　2008 年世界卫生组织(WHO) 分(fēn)类中第一次纳入了t-MDS，即肿瘤或非肿瘤疾病患者接受放化疗后出现的MDS。t-MDS 常见于生存期相对長(cháng)的肿瘤患者，如乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和睾丸癌。t-MDS 的出现时间与原发病类型相关，原发恶性血液病、原发实體(tǐ)瘤、非肿瘤疾病从初次治疗到出现骨髓发育异常的中位时间分(fēn)别為(wèi)64、55、130个月。t-MDS 的出现也与细胞毒性药物(wù)的种类、剂量强度、累计剂量有(yǒu)关，目前明确的相关药物(wù)主要有(yǒu)烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂两大类。暴露于烷化剂(如环磷酰胺、美法仑、氮芥)的患者，其特点為(wèi)潜伏期较長(cháng)(3~10 年)，有(yǒu)典型的骨髓发育异常，常出现-5/5q-、-7/7q- 或合并复杂核型等染色體(tǐ)异常，及高频率TP53 突变;暴露于拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(如依托泊苷、阿霉素、米托蒽醌)，其特点為(wèi)潜伏期短，仅几个月至3 年，往往缺乏骨髓发育异常期，而直接呈现急性白血病状态，常出现的核型改变為(wèi)染色體(tǐ)平衡易位，尤涉及11q23 或21q22。放疗也会引起t-MDS。20 世纪八、九十年代的传统放疗引起的t-MDS 模式和特点类似于烷化剂致t-MDS。而在过去的20 年中，通过改善成像方式与辐射范围的精准调整，使得放疗明显减少了造血骨髓的暴露。

　　Nardi 等报道放疗引起的t-MDS与原发MDS 在异常核型类型和生存上差异无统计學(xué)意义，预后优于化疗引起的t-MDS。t-MDS 的发生可(kě)能(néng)是因為(wèi)部分(fēn)患者对化疗药物(wù)解毒能(néng)力较弱以及药物(wù)的直接或间接基因毒性损伤。放化疗引起t-MDS 的机制主要涉及以下3 个方面。

　　(1)直接损伤、端粒缩短、修复障碍使得遗传结构不稳定。烷化剂类化疗药物(wù)引起双链DNA 断裂，没有(yǒu)获得适当的修复，导致染色體(tǐ)重排，并向骨髓干细胞的转化。遗传毒性药物(wù)的暴露加速了端粒缩短，限制造血细胞增殖和再生能(néng)力，诱导向t-MDS 发展。端粒缩短加重了发育不良造血干和(或)祖细胞的遗传不稳定， 这在非霍奇金淋巴瘤行自體(tǐ)干细胞移植后出现t-MDS 患者上得到证实。

　　(2)RASBRAF-MEK-ERK 等信号转导的下游基因活化，从而刺激细胞周期和增殖，p53 点突变引起分(fēn)化异常。

　　(3)酶的遗传多(duō)态性研究表明，解毒基因(NQO1、GSTM1、GSTP1、GSTT1)、DNA 修复基因(RAD51、XRCC3)、纯合子缺失使得部分(fēn)患者的解毒化疗药物(wù)能(néng)力或损伤修复能(néng)力较弱，易发生t-MDS。

　　三、再生障碍性贫血继发MDS

　　一项超过10 年的随访研究表明，9.3%(12/128)的再生障碍性贫血(再障) 患者在病程中转化成MDS。在我國(guó)，对1003 例再障患者中位5 年随访显示，再障转MDS 和(或)AML的比例為(wèi)2.69%。再障患者通过常规核型分(fēn)析可(kě)检出约11% 的核型异常，而新(xīn)技术的应用(yòng)如荧光原位杂交技术(FISH)可(kě)以检出更多(duō)(约占8%) 的微小(xiǎo)核型异常。

　　再障患者转化成MDS 的进程中常会出现预后不良的核型异常，其中40% (12/30) 為(wèi)“-7”核型异常，可(kě)能(néng)与AA 患者端粒缩短，引起染色體(tǐ)不稳定相关。而“+8”，“20q-”等染色體(tǐ)异常一般不具有(yǒu)扩展性，仅具有(yǒu)寡克隆性。

　　近来Yoshizato等对439 例再障患者进行二代测序和单核苷酸分(fēn)析联合检测发现，47% 再障患者有(yǒu)克隆造血证据。与没有(yǒu)基因突变的再障患者相比，有(yǒu)基因突变的患者更易转化為(wèi)MDS 和(或)AML。再障患者在疾病进程中，不同基因突变影响疾病转归，克隆演化有(yǒu)此消彼長(cháng)的特点，如PIG-A、BCOR、BOCRL1 突变往往提示预后良好，其频率在病程中会减少或者消失，而与MDS 或AML 相关的DNMT3A、ASXL1等基因突变频率增加往往提示疾病向恶性演化。因此，區(qū)分(fēn)再障的真克隆和假克隆、优势克隆和寡克隆，对于理(lǐ)解再障向MDS/AML 转化中的克隆演变有(yǒu)重要意义。

　　再障继发MDS 和免疫选择压力下克隆演变相关。造血干和(或)祖细胞暴露抗原，激活了T 细胞介导的自身免疫，抑制细胞集落形成，使得干细胞的质和量发生变化，这些缺陷使造血干细胞被随机招募形成克隆。经过抗胸腺细胞球蛋白和环孢素治疗，再障患者获得了更長(cháng)的生存时间，但同时也可(kě)能(néng)出现异常克隆从免疫监视中逃逸，使得这些逃逸的受损造血干细胞不断扩增，向MDS演变。

　　四、自身免疫性疾病与MDS

　　1986 年Mufti等最早提出了MDS 和自身免疫性疾病相关联。自身免疫性疾病患者出现MDS的概率是普通人群的1.5~2.1 倍。MDS 患者中既往病史有(yǒu)自身免疫性疾病的比例為(wèi)10%~28%。MDS 患者诊断时常伴有(yǒu)血清學(xué)免疫指标异常，如抗核抗體(tǐ)(ANA)异常為(wèi)23%~35%，抗中性粒细胞胞浆抗體(tǐ)(ANCA)异常為(wèi)5%。

　　不同自身免疫性疾病继发MDS 的亚型及治疗反应不同。血管炎是西方國(guó)家最常见继发原因，也可(kě)与MDS 同时出现，其临床起病急，呈激素依赖，转白比例高达75% (9/12)，预后差;类风湿关节炎、白塞病是我國(guó)相对常见的继发MDS 原因。常有(yǒu)“+8”核型异常，部分(fēn)患者骨髓移植后血象恢复，症状消失或缓解;合并的MDS 类型以RCUD-RA最常见，多(duō)与药物(wù)(甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、英夫利昔单抗)相关，停药后部分(fēn)患者可(kě)逆转，以激素治疗為(wèi)主，也有(yǒu)报道尝试他(tā)克莫司联合激素治疗。

　　自身免疫性疾病继发MDS 的可(kě)能(néng)机制如下：(1)一部分(fēn)机制与長(cháng)期服用(yòng)治疗药物(wù)相关。其中烷化剂环磷酰胺、抗代謝(xiè)药物(wù)甲氨蝶呤已被证实可(kě)发生t-MDS，長(cháng)期服用(yòng)硫唑嘌呤发生继发性MDS的概率是普通人群出现原发性MDS 的100 倍。(2) 自免疫性疾病患者常使用(yòng)免疫抑制剂，这使得恶性克隆从免疫监视中逃逸。

　　部分(fēn)MDS 患者在病程中出现自身免疫异常或明确的自身免疫性疾病。这可(kě)能(néng)与MDS 和自身免疫性疾病在免疫调节机制上有(yǒu)共通之处，都存在免疫调节细胞数量和功能(néng)的异常有(yǒu)关。从临床治疗反应来看，针对自身免疫性疾病的治疗药物(wù)如环孢素、抗胸腺细胞球蛋白等免疫抑制剂对部分(fēn)MDS患者(尤其低危MDS) 也有(yǒu)一定疗效。5 遗传易感性疾病与MDS有(yǒu)學(xué)者将遗传易感性疾病后出现MDS 归為(wèi)继发性MDS。2016 年WHO 髓系肿瘤分(fēn)类中引入了“遗传易感性髓系肿瘤”的概念。这类具有(yǒu)遗传易感性的人群从临床表现上分(fēn)為(wèi)两类：伴有(yǒu)明确基因突变的遗传综合征(如遗传性骨髓衰竭综合征、端粒疾病、RUNX1 突变的血小(xiǎo)板减少)的患者和仅携带有(yǒu)家族性基因突变( 如DDX41 突变) 但无症状的潜在患者。这类疾病易进展為(wèi)髓系肿瘤，如范可(kě)尼贫血患者在40 岁后发展成MDS 的累计概率為(wèi)

　　50%。

　　遗传易感性疾病继发的MDS 往往表现為(wèi)骨髓呈低增生性，免疫抑制剂无法获得長(cháng)期缓解，短时间进展為(wèi)AML，预后差。这些患者应早期行异基因造血干细胞移植，且需避免亲缘性供者。预处理(lǐ)方案的选择应更谨慎，有(yǒu)可(kě)能(néng)出现独特的移植相关并发症，如先天性角化不全患者(DKC)易出现肺纤维化。临床上相当一部分(fēn)患者直到出现MDS/AML时，才发现既往有(yǒu)遗传易感性疾病。因此，对于年轻(尤其小(xiǎo)于30岁)的MDS 患者，在诊断时需警惕是否存在遗传易感性疾病。这类疾病的诊断有(yǒu)赖于临床症状、特定基因以及端粒長(cháng)度的检测。遗传易感性疾病存在基因突变，此类突变基因具有(yǒu)易感性，可(kě)能(néng)只需轻微的二次打击，即可(kě)形成优势克隆，诱发MDS。对遗传易感性疾病继发MDS的机制探索有(yǒu)助于我们建立MDS 中多(duō)重打击模型。

　　六、结语

　　MDS 的相关疾病中，比较明确的是放化疗相关的MDS。约9% 再障患者在病程中会发生MDS，这与早期克隆造血和克隆演变相关。自身免疫性疾病患者出现MDS 的概率高于普通人群将近2 倍，可(kě)能(néng)与長(cháng)期使用(yòng)免疫抑制剂有(yǒu)关。遗传易感性疾病继发MDS 发生率低，因其不良的预后更要早期诊断，且对其后续治疗方案选择有(yǒu)重要意义，也有(yǒu)助于理(lǐ)解MDS 克隆演变机制。相信随着对MDS 病因及机制的不断深入研究，各种疾病的相互关系会逐渐明朗和清晰。我们正在撩起MDS 的神秘的面纱。