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CAR-T细胞疗法在AML和MDS领域中的应用(yòng)前景与挑战

嵌合抗原受體(tǐ)(CAR)T细胞疗法已经改变了淋巴系统恶性肿瘤的治疗前景。自2017年以来,美國(guó)食品药品监督管理(lǐ)局(FDA)批准了6种CAR-T细胞产品。单剂量自體(tǐ)靶向CD19的CAR-T细胞治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤的客观缓解率為(wèi)64%-95%,其中部分(fēn)患者持续缓解。靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞在复发或难治性多(duō)发性骨髓瘤(MM)中也产生了较好的疗效。但CAR-T细胞在髓系恶性肿瘤中还没有(yǒu)获得成功,由于缺乏疗效或毒性过大,目前没有(yǒu)CAR-T细胞产品被批准用(yòng)于髓系恶性肿瘤。

靶向NKG2D CAR-T细胞治疗AML、MDS和MM——THINK研究

CYAD-01是一种靶向自然杀伤细胞2族成员D受體(tǐ)(NKG2D)的自體(tǐ)CAR-T细胞产品。NKG2D可(kě)与8种配體(tǐ)结合,这些配體(tǐ)在血液系统恶性肿瘤中过度表达,但在非肿瘤细胞中很(hěn)少表达。对复发性或难治性急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)和MM患者进行的小(xiǎo)剂量CYAD-01单次输注的初步临床评估支持该疗法的可(kě)行性,并支持对CYAD-01进行进一步评估。美國(guó)Sallman教授团队进行了一项多(duō)中心、开放标签、剂量递增、I期研究(THINK研究),探索了CYAD-01治疗(不进行预处理(lǐ)或桥接化疗)复发或难治性AML、MDS和MM患者的安全性和推荐II期剂量。

研究者从美國(guó)和比利时的5家医院招募了患者。剂量递增部分(fēn)评估了3个剂量水平:每次输注3×108(剂量水平1)、1×109(剂量水平2)和3×109(剂量水平3)的CAR-T细胞,每2周输注3次,之后的巩固治疗包括另外3次输注。主要终点為(wèi)CYAD-01输注后剂量限制性毒性的发生。共纳入25例患者,7例患者制备失败,2例患者筛查失败。16例患者接受CYAD-01治疗(剂量水平1:3例MM和3例AML;剂量水平2:3例AML;剂量水平3:6例AML和1例MDS)。中位随访118天。7例患者(44%)发生了与治疗相关的3级或4级不良事件。在所有(yǒu)剂量水平下,共有(yǒu)5例患者(31%)发生了3级或4级细胞因子释放综合征。剂量水平3报告了1例细胞因子释放综合征的剂量限制性毒性。未发生与治疗相关的死亡,也未达到最大耐受剂量。

在12例可(kě)评估的复发性或难治性AML或MDS患者中,3例(25%)达到了客观缓解。在缓解者中,2例AML患者在接受CYAD-01治疗后接受了异基因造血干细胞移植(HSCT),并且持久缓解(5个月和61个月)。

在没有(yǒu)预处理(lǐ)的情况下,采用(yòng)多(duō)次CYAD-01输注的方案进行治疗,患者耐受性良好,并显示出抗白血病活性,但没有(yǒu)接受异基因HSCT的患者没有(yǒu)持续缓解。这些I期研究数据支持靶向NKG2D的CAR-T细胞疗法的概念验证。有(yǒu)必要对靶向NKG2D的CAR-T细胞进行进一步的临床研究。此外,还可(kě)能(néng)通过抗多(duō)靶点的治疗方法来提高抗肿瘤活性。

CAR-T细胞在AML和MDS领域中的应用(yòng)前景与挑战

澳大利亚的Chong Chyn Chua教授和美國(guó)的Kathleen Pao Lynn Cheok教授对THINK研究进行了评述,他(tā)们表示,作為(wèi)AML和MDS领域首批完成的剂量递增CAR-T细胞试验之一,THINK研究强调了CAR-T细胞治疗在髓系领域未来发展的几个重要问题和发展机会。

CAR-T细胞在AML和MDS中的发展面临的主要挑战之一是找到正确的抗原靶点。与CD19只在B细胞上表达或BCMA在浆细胞上表达不同,骨髓原始细胞上的CAR-T靶标抗原,如CD33和CD123同时也在正常的造血干细胞上表达,从而可(kě)导致不良脱靶毒性。相比之下,NKG2D在恶性髓系细胞上选择性表达。健康的造血干细胞和祖细胞上缺乏NKG2D的表达,因此骨髓抑制率低,这在THINK研究中很(hěn)明显。多(duō)次注射CYAD-01也被证明是安全的,细胞因子释放综合征可(kě)控。值得注意的是,未观察到神经毒性。

然而,CYAD-01的临床活性(3/12例患者[25%]客观缓解)在AML和MDS患者中有(yǒu)限,仅在疾病负担低的患者中可(kě)见(基線(xiàn)骨髓原始细胞<10%)。THINK研究还报道了有(yǒu)限的CAR-T细胞扩增和持久性,这与较差的疗效相关。这可(kě)能(néng)与基線(xiàn)AML原始细胞百分(fēn)比较高和没有(yǒu)进行淋巴细胞清除化疗有(yǒu)关(淋巴细胞清除化疗已被证明可(kě)以提高CAR-T细胞的疗效)。CYAD-01也主要由效应记忆T细胞表型组成,已知效应记忆T细胞表型具有(yǒu)有(yǒu)限的增殖能(néng)力和持久性。此外,30%的患者出现制备失败,尤其是所有(yǒu)外周原始细胞升高的患者(≥30%),这与先前报道的结果一致,高循环原始细胞计数环境下单采产量差。这些观察结果表明,CAR-T细胞治疗前进行桥接疗法来降低疾病负担和进行淋巴细胞清除可(kě)能(néng)是获得更大细胞产量和改善CAR-T细胞疗效的关键。也可(kě)以考虑选择功能(néng)性T细胞亚群来优化生产方法。这些问题有(yǒu)望在即将进行的探索淋巴细胞清除后进行二代靶向NKG2D CAR-T细胞产品CYAD-02治疗疗效的研究中得到解决。

THINK研究还证明了一个问题,即CAR-T细胞疗法最终可(kě)能(néng)将适用(yòng)于AML和MDS的治疗应用(yòng)。在CYAD-01治疗后有(yǒu)临床反应的三名患者中有(yǒu)两名接受了异基因HSCT。对于确定CAR-T细胞治疗是否是一种有(yǒu)效且低毒的异基因HSCT前挽救性替代传统强化化疗的方法,未来的研究需要具有(yǒu)精心设计的研究终点,这一点非常重要。如果能(néng)够提高临床疗效和改善持久性,CAR-T细胞疗法可(kě)以填补复发或难治性AML和MDS患者(不适合进行异基因HSCT,或伴有(yǒu)TP53突变的不良风险疾病,且目前没有(yǒu)有(yǒu)效的治疗方案)的治疗空白。

在全球范围内,超过20项探索AML和MDS的最佳CAR-T细胞疗法的试验正在进行中。双靶点CAR-T细胞疗法或通用(yòng)型CAR-T细胞疗法可(kě)能(néng)通过同时靶向多(duō)个抗原位点来控制CAR-T细胞来改善治疗的疗效和安全性,这可(kě)以克服髓系克隆异质性和抗原丢失的复杂性。这些研究和未来的研究无疑為(wèi)CAR-T细胞在AML和MDA领域中的发展奠定了基础。


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关键词: 细胞,疗法,领域,域中,中的,应用(yòng),前景
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无极血康中医医院院長(cháng)袁六妮

系中國(guó)民(mín)营医疗机构协会理(lǐ)事、石家庄市政协委员、石家庄市劳动模范,从事医疗工作40余年,继承和发扬中國(guó)传统医學(xué)文(wén)化,以血液病的临床研究為(wèi)主题,汲取传统医學(xué)精华,在攻克治疗血液病方面取得了有(yǒu)效成果,积累了丰富 的经验。

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