2018年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)在國(guó)际疾病分(fēn)类第十一次修订中(International Classification of Diseases 11th Revision,ICD-11)首次将慢性疼痛作為(wèi)疾病列入分(fēn)类。截至2016年，调查显示中國(guó)慢性疼痛的发病率超过30%。

然而，随着人口老龄化问题的日益严重，慢性疼痛的病人在不断地增加。根据WHO提出的三阶梯镇痛原则，阿片类药物(wù)在各种慢性疼痛中多(duō)有(yǒu)应用(yòng)。研究表明阿片类药物(wù)用(yòng)于治疗慢性疼痛是有(yǒu)效果的，然而長(cháng)期使用(yòng)会导致阿片耐受和痛觉过敏，此外还可(kě)能(néng)产生身體(tǐ)依赖和药物(wù)滥用(yòng)的情况，因此根据病人的情况选择适宜的阿片类药物(wù)极其重要。

丁丙诺啡為(wèi)μ阿片受體(tǐ)部分(fēn)激动剂，1966年被化學(xué)家约翰·刘易斯(John Lewis)发现，其选择性地保留吗啡所需的镇痛作用(yòng)，同时还限制了呼吸抑制、致欣快感等不良反应发生。自1978年丁丙诺啡被应用(yòng)于临床，最初主要用(yòng)于阿片药物(wù)戒断治疗。

近些年，由于药理(lǐ)作用(yòng)的深入研究及剂型的研发，丁丙诺啡在疼痛治疗中应用(yòng)的越来越广泛。阿片类药物(wù)使用(yòng)障碍(opioid use disorder,OUD)的慢性疼痛病人转换成丁丙诺啡，不仅可(kě)以稳定阿片类药物(wù)的使用(yòng)，同时还可(kě)以缓解疼。根据WHO的统计数据，全球有(yǒu)2700万OUD病人需要治疗，然而，常因急性戒断反应而导致治疗失败，因此合适的转换方法对治疗的成功率具有(yǒu)重要意义。本文(wén)就丁丙诺啡与μ阿片受體(tǐ)完全激动剂转换的方法进行总结，以期為(wèi)临床合理(lǐ)用(yòng)药提供参考。

1.丁丙诺啡的化學(xué)结构与药理(lǐ)作用(yòng)

丁丙诺啡是从罂粟中提取的阿片类生物(wù)碱蒂巴因的半合成衍生物(wù)，是一具有(yǒu)多(duō)个手性中心的疏水分(fēn)子结构，化學(xué)结构中除含有(yǒu)吗啡骨架外还有(yǒu)其特异的环丙甲基基团。丁丙诺啡特殊的化學(xué)结构使其对μ阿片受體(tǐ)表现出高亲和力、低解离度的部分(fēn)激动作用(yòng)，此外对δ和κ阿片受體(tǐ)具有(yǒu)高亲和力的拮抗作用(yòng)，与孤啡肽受體(tǐ)(nociceptin opioid receptor,NOP)表现出低亲和力激动作用(yòng)。

丁丙诺啡通过对μ阿片受體(tǐ)上特定氨基酸的磷酸化来改变信号传导，提供镇痛作用(yòng)。对μ阿片受體(tǐ)的部分(fēn)激动作用(yòng)限制β阻滞素的募集，β阻滞素募集与呼吸抑制、便秘和滥用(yòng)等不良反应的发生相关。丁丙诺啡对δ和κ阿片受體(tǐ)的拮抗作用(yòng)可(kě)减少便秘、呼吸抑制、烦躁不安和药物(wù)滥用(yòng)的发生，对NOP的激动作用(yòng)有(yǒu)助于中枢镇痛，并能(néng)限制药物(wù)滥用(yòng)和耐受。

2.丁丙诺啡的剂型与药代动力學(xué)

丁丙诺啡是一种脂溶性分(fēn)子药物(wù)，水溶性极低，蛋白结合率為(wèi)96%，在體(tǐ)内表观分(fēn)布容积大，可(kě)分(fēn)布于各组织中，包括在大脑中也有(yǒu)良好的分(fēn)布。丁丙诺啡给药后少部分(fēn)经肝细胞色素P450 (CYP450)酶系(如CYP3A4)代謝(xiè)為(wèi)去甲丁丙诺啡，在人體(tǐ)一般不超过10%。去甲丁丙诺啡是一种强μ阿片受體(tǐ)完全激动剂，不易透过血屏障。丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡葡萄糖醛酸化后主要从胆汁排泄出體(tǐ)外,只有(yǒu)少部分(fēn)经肾脏排泄，原形经粪便排泄。

丁丙诺啡及其代謝(xiè)物(wù)在體(tǐ)内有(yǒu)肝肠再循环过程，给药时间、剂量及途径的不同，药物(wù)在體(tǐ)内血药浓度半衰期(t1/2)会有(yǒu)所不同。丁丙诺啡口服首过效应大，不同给药方式的生物(wù)利用(yòng)度也有(yǒu)差异。现在用(yòng)于镇痛的剂型有(yǒu)注射剂、舌下片剂和膜剂、颊膜贴剂、透皮贴剂。

在中國(guó)，丁丙诺啡注射液属于一类精神药品，舌下片剂和透皮贴剂属于二类精神药品。透皮贴剂的耐受性优于舌下片剂，主要的不良反应為(wèi)头痛、头晕、嗜睡、便秘、恶心、呕吐等阿片类药物(wù)常见的不适症状及局部的红斑和瘙痒。透皮贴剂在临床上被广泛用(yòng)于各种疼痛，在WHO三阶梯镇痛药物(wù)中属于第二梯队。

21世纪初丁丙诺啡透皮贴剂高剂量(35、52.5和70μg/h)在欧洲多(duō)地被批准用(yòng)于中至重度癌痛，一贴可(kě)连用(yòng)3天。随后在2010年美國(guó)FDA批准低剂量(5、10和20μg/h)透皮贴剂用(yòng)于慢性疼痛，一贴连用(yòng)7天。透皮贴剂可(kě)在给药后12 h内达到有(yǒu)效镇痛浓度，3天左右达到稳态血药浓度。在慢性疼痛的实践指南中，丁丙诺啡透皮贴剂被认為(wèi)可(kě)以成為(wèi)其他(tā)阿片类药物(wù)的替代品。最近研究认為(wèi)使用(yòng)透皮贴剂联合短效镇痛药物(wù)治疗急性疼痛效果也较好。

3.丁丙诺啡用(yòng)于疼痛治疗的有(yǒu)效性和安全性

由于对μ阿片受體(tǐ)部分(fēn)激动作用(yòng)，丁丙诺啡的镇痛作用(yòng)曾被认為(wèi)具有(yǒu)封顶效应。然而临床实验结果表明，丁丙诺啡在较大剂量范围内没有(yǒu)出现镇痛的封顶效应，其镇痛作用(yòng)效果与μ阿片受體(tǐ)完全激动剂(如吗啡、芬太尼和羟考酮)相同，甚至更强。在51例接受腹部大手术病人中，静脉注射0.3 mg丁丙诺啡比10 mg吗啡镇痛效果更强;一项涉及258例癌性疼痛的多(duō)重比较研究中，发现丁丙诺啡透皮给药与芬太尼透皮、吗啡或羟考酮口服给药具有(yǒu)相同的镇痛效果。

在一项针对128例术后和8例慢性癌症疼痛病人的双盲研究中，舌下丁丙诺啡片0.8 mg产生的镇痛水平与吗啡8 mg肌注相似，但小(xiǎo)于16 mg吗啡肌注;40例骨科(kē)手术重度疼痛病人硬膜外吗啡4 mg与丁丙诺啡0.3 mg镇痛效果差异无统计學(xué)意义。在不同给药方式的情况下，丁丙诺啡镇痛强度是吗啡的25～115倍，镇痛作用(yòng)没有(yǒu)上限。

丁丙诺啡对阿片受體(tǐ)的独特作用(yòng)使其呼吸抑制有(yǒu)封顶作用(yòng)，恶心、呕吐、便秘、药物(wù)依赖性等不良反应较μ阿片受體(tǐ)完全激动剂要小(xiǎo)。接受其他(tā)阿片类药物(wù)治疗的病人中有(yǒu)1%～11%出现呼吸抑制，这在老年人、肥胖者、患有(yǒu)睡眠呼吸暂停或神经肌肉疾病的个體(tǐ)中更為(wèi)明显。

在一项小(xiǎo)型研究中，丁丙诺啡颊膜贴剂在300、600或900μg的剂量给药后，不会对受试者的每分(fēn)钟通气量产生影响，而口服羟考酮30 mg和60 mg后显著降低受试者的每分(fēn)钟通气量，且在恶心、呕吐、瘙痒等症状上，口服60 mg羟考酮显著发生。

在药品上市后的研究中发现，使用(yòng)丁丙诺啡透皮贴剂的13,179名病人中只有(yǒu)1例(0.01%)经历过呼吸抑制，比在芬太尼透皮贴剂的研究中观察到的要少近80倍;静脉注射丁丙诺啡可(kě)能(néng)会导致呼吸抑制，可(kě)能(néng)与其少量代謝(xiè)物(wù)去甲丁丙诺啡有(yǒu)关，但研究表明，其具有(yǒu)天花(huā)板效应。因此在丁丙诺啡联合CYP3A4强诱导剂(如卡马西平、苯巴比妥、利福平等)时，需要警惕它可(kě)能(néng)增加呼吸抑制的风险。丁丙诺啡与镇静药物(wù)(如苯二氮䓬类药物(wù)或乙醇)联合使用(yòng)可(kě)产生呼吸抑制等不利影响，建议丁丙诺啡应谨慎与中枢神经系统抑制剂联用(yòng)。

4.丁丙诺啡在特殊人群中的应用(yòng)

4.1免疫抑制病人

与其他(tā)阿片类药物(wù)(如吗啡、芬太尼)不同，动物(wù)试验表明丁丙诺啡不会降低自然杀伤细胞的功能(néng)，不会增加皮质醇、降低促肾上腺皮质激素、改变去甲肾上腺素或5-羟色胺的水平，因此不会产生免疫抑制作用(yòng)，且不会增加感染和肿瘤转移的风险。所以当艾滋病等免疫缺陷疾病、移植抗排异或免疫力低下病人需要阿片类药物(wù)镇痛治疗时，丁丙诺啡会比其他(tā)阿片类药物(wù)更具优势。

4.2 肾功能(néng)不全及老年病人

丁丙诺啡经肾脏排泄很(hěn)少，主要是通过肝肠循环胆汁排泄，肾功能(néng)不全对其代謝(xiè)影响不大。虽然丁丙诺啡及其代謝(xiè)产物(wù)去甲丁丙诺啡是CYP2D6和CYP3A4的抑制剂，然而在治疗浓度下，它们不会与经肝P450代謝(xiè)的其他(tā)药物(wù)发生重要的药物(wù)相互作用(yòng)，抑制CYP3A4的药物(wù)对丁丙诺啡的代謝(xiè)影响不是很(hěn)显著。

丁丙诺啡在老年、慢性肾功能(néng)不全的病人中，比吗啡、羟考酮等其他(tā)阿片类药物(wù)具有(yǒu)更高的安全阈值，一般无需调整剂量。随着年龄增加肾功能(néng)会逐渐衰退，且老年人合并疾病较多(duō)，常会同时服用(yòng)多(duō)种药品。因此，在肾功能(néng)不全或老年病人中使用(yòng)丁丙诺啡镇痛比其他(tā)阿片类药物(wù)会更安全。丁丙诺啡透皮贴剂被认為(wèi)是老年病人的一線(xiàn)阿片类药物(wù)。

4.3 阿片类药物(wù)使用(yòng)障碍病人

丁丙诺啡对μ阿片受體(tǐ)具有(yǒu)非常高的亲和力以及低解离度，可(kě)以延長(cháng)它的镇痛时间和戒断反应发生的时间，不易引起呼吸抑制，更少产生欣快感，这些特点使其可(kě)以用(yòng)于阿片戒断的治疗。丁丙诺啡可(kě)能(néng)通过激活NOP、拮抗κ阿片受體(tǐ)及其他(tā)途径产生镇痛，可(kě)使其耐受性出现比吗啡晚。与美沙酮相比，丁丙诺啡出现QT间期延長(cháng)的情况更少见。一项荟萃分(fēn)析显示使用(yòng)丁丙诺啡对于阿片类药物(wù)使用(yòng)障碍的慢性疼痛病人是有(yǒu)益的。

5.丁丙诺啡与其他(tā)阿片类药物(wù)的合用(yòng)及转换

5.1 丁丙诺啡与其他(tā)阿片类药物(wù)的联合使用(yòng)

虽然丁丙诺啡对μ阿片受體(tǐ)的亲和力非常高，但与其结合的μ阿片受體(tǐ)数量一般只占总数的5%～10%，即使在高剂量下仍有(yǒu)部分(fēn)μ阿片受體(tǐ)未与之结合。丁丙诺啡通过激动脊髓背角的μ阿片受體(tǐ)产生镇痛作用(yòng)，在中枢的镇痛作用(yòng)并非主要通过激动μ受體(tǐ)介导的，其在中枢的t1/2為(wèi)155分(fēn)钟，受體(tǐ)解离时间為(wèi)8.8分(fēn)钟。因此丁丙诺啡联合其他(tā)阿片类药物(wù)镇痛是可(kě)行的。

在腹部手术的术后镇痛随机双盲实验中观察到，丁丙诺啡联合吗啡镇痛作用(yòng)与单用(yòng)吗啡相比可(kě)以产生同等镇痛效果，解救爆发痛的吗啡剂量更少，且不良反应未增加。丁丙诺啡与其他(tā)阿片类药物(wù)(吗啡、曲马多(duō))联合使用(yòng)，已证明具有(yǒu)可(kě)加性，在一项丁丙诺啡与羟考酮或氢吗啡酮的联合研究报告中显示了镇痛超叠加效果。

5.2 丁丙诺啡轮换為(wèi)μ阿片受體(tǐ)完全激动剂

丁丙诺啡為(wèi)μ阿片受體(tǐ)高亲和力部分(fēn)激动剂，与μ阿片受體(tǐ)结合数量有(yǒu)限，且在中枢与受體(tǐ)解离快，所以认為(wèi)从丁丙诺啡转换為(wèi)μ阿片受體(tǐ)完全激动剂是安全、有(yǒu)效的。在临床术后镇痛的实践中发现，既往使用(yòng)丁丙诺啡的病人，术后使用(yòng)芬太尼、吗啡或氢吗啡酮镇痛都取得了较好疗效，未增加病人的不良反应。

5.3 μ阿片受體(tǐ)完全激动剂轮换為(wèi)丁丙诺啡

丁丙诺啡对μ受體(tǐ)的高亲和力和低解离性，可(kě)与其他(tā)阿片类药物(wù)竞争性的结合μ阿片受體(tǐ)，使得已经接受高剂量μ阿片受體(tǐ)完全激动剂的病人在轮换或加用(yòng)丁丙诺啡时可(kě)能(néng)会诱发戒断反应。

出现戒断反应可(kě)能(néng)与以下因素有(yǒu)关：①丁丙诺啡的剂量;②停止μ阿片受體(tǐ)完全激动剂和开始丁丙诺啡的间隔时间;③病人累积的身體(tǐ)依赖;④转换前μ阿片受體(tǐ)完全激动剂的使用(yòng)剂量，如果病人接受口服吗啡≤60 mg/d或美沙酮≤30 mg/d，则不太可(kě)能(néng)发生戒断反应。為(wèi)避免严重戒断反应带来的不良后果，需要采取合适的方法进行转换，但目前没有(yǒu)完全统一的标准转换滴定方法。转换方法多(duō)為(wèi)个案，可(kě)归纳為(wèi)“诱导戒断转换滴定”和“微剂量诱导转换滴定”两类。

(1)诱导戒断转换滴定：这是阿片类药物(wù)使用(yòng)障碍病人治疗时常用(yòng)的转换方法。此方法要求先停用(yòng)所有(yǒu)其他(tā)阿片类药物(wù)，等待符合一定的标准之后再开始使用(yòng)丁丙诺啡。标准包括：①病人出现轻中度阿片类药物(wù)戒断症状;②临床阿片药物(wù)戒断量表(clinical opiate withdrawal scale,COWS)评分(fēn)≥13;③距离短效阿片类药物(wù)(如吗啡)停药超过6～12 h，距离長(cháng)效阿片类药物(wù)(如美沙酮)停药超过24～72 h。

丁丙诺啡的诱导剂量从2～4 mg的舌下给药开始，1～2 h后观察病人的戒断症状和疼痛评分(fēn)来决定是否需要继续给药。一般以2～4 mg剂量进行滴定，如果病人经历高等级的疼痛或戒断症状控制不足，也可(kě)以6 mg或8 mg剂量进行滴定。第2天开始定时给药，将第1天的丁丙诺啡总量分(fēn)3次给药作為(wèi)背景用(yòng)量继续滴定，直至达到满意的镇痛效果。这种滴定方法一般在3～7天内可(kě)以完成，丁丙诺啡的使用(yòng)量一般不超过每日16 mg，特殊情况也有(yǒu)使用(yòng)到每日32 mg的。

(2)微剂量诱导转换滴定：这种方案是在病人使用(yòng)完全激动剂时，就开始频繁地给予低剂量(如每日0.2～2 mg)丁丙诺啡舌下片或5～20μg/h的丁丙诺啡透皮贴剂，然后逐渐停用(yòng)μ阿片受體(tǐ)完全激动剂，同时滴定丁丙诺啡的剂量，直至滴定到疼痛控制满意。

大量使用(yòng)μ阿片受體(tǐ)完全激动剂的病人如果使用(yòng)大剂量的丁丙诺啡可(kě)能(néng)会出现严重的戒断反应，频繁给予低剂量丁丙诺啡可(kě)避免戒断反应的发生。对于一些生理(lǐ)依赖程度高、不处于早期戒断或疼痛控制不佳的病人，使用(yòng)“诱导戒断滴定”的方法可(kě)能(néng)会导致转换失败。此种情况，使用(yòng)微剂量诱导转换的成功率会增加。现有(yǒu)报道的“微剂量诱导转换”方案可(kě)以分(fēn)為(wèi)：单用(yòng)舌下制剂转换滴定、单用(yòng)透皮贴剂转换滴定和透皮贴剂和舌下制剂联合转换滴定3种。

①单用(yòng)舌下制剂转换滴定：这种方法是在开始转换的第1天，丁丙诺啡从0.2 mg～1 mg初始剂量频繁舌下给药，此时μ阿片受體(tǐ)完全激动剂仍正常使用(yòng)，若為(wèi)長(cháng)效的μ阿片受體(tǐ)完全激动剂可(kě)以先换成短效的(如氢吗啡酮或吗啡等);第2天开始逐步增加丁丙诺啡舌下给药用(yòng)量，同时μ阿片受體(tǐ)完全激动剂应逐步减量直至停用(yòng)。一般在4～8天可(kě)以成功完成转换，使用(yòng)長(cháng)效制剂(如美沙酮或μ阿片受體(tǐ)完全激动剂)用(yòng)量较大的病人转换滴定时间会延長(cháng)。此种转换方法成功的报道中丁丙诺啡舌下给药滴定的最终剂量多(duō)在每日8～16 mg。

②单用(yòng)透皮贴剂转换滴定：这种方法是先将病人使用(yòng)的μ阿片受體(tǐ)完全激动剂按镇痛效价换算成丁丙诺啡透皮贴剂的剂量。然后停用(yòng)μ阿片受體(tǐ)完全激动剂，同时开始给病人使用(yòng)一定剂量比例的丁丙诺啡透皮贴剂，出现爆发痛或戒断反应时用(yòng)μ阿片受體(tǐ)完全激动剂(如吗啡)解救，每周评估镇痛情况以及解救用(yòng)药剂量来决定下周丁丙诺啡透皮贴剂的用(yòng)量。这种滴定的时间会相对较長(cháng)，所以报道的较少。

有(yǒu)报道将16例使用(yòng)75μg/h芬太尼透皮贴剂治疗难治性疼痛病人，经过4周左右时间转换成丁丙诺啡透皮贴剂。第1天停用(yòng)芬太尼透皮贴剂，同时给予50%等效镇痛强度的丁丙诺啡透皮贴剂作為(wèi)背景剂量，用(yòng)20 mg吗啡口服片解救爆发痛，每周评估1次滴定情况，丁丙诺啡透皮贴剂滴定的有(yǒu)效治疗平均用(yòng)量在每小(xiǎo)时52.5μg。

③透皮贴剂和舌下制剂联合转换滴定：这种方法是在开始转换的第1天先使用(yòng)丁丙诺啡透皮贴剂，透皮贴剂的使用(yòng)持续时间是1～7天，使用(yòng)剂量為(wèi)每小(xiǎo)时5～20μg。第2天开始丁丙诺啡舌下片按时给药，初始剂量為(wèi)0.5～4 mg，之后每日逐渐增加丁丙诺啡舌下给药的剂量，同时每日减少μ阿片受體(tǐ)完全激动剂的用(yòng)量，直至完全停用(yòng)。

病人在转换中戒断反应轻，报道中未见因戒断反应终止转换的，在5～7天内可(kě)以成功完成转换滴定，丁丙诺啡舌下给药滴定的最大剂量為(wèi)每日32 mg。

6.小(xiǎo)结

诸多(duō)报道表明对于長(cháng)期使用(yòng)阿片类药物(wù)治疗慢性疼痛的病人，丁丙诺啡较其他(tā)阿片类药物(wù)更有(yǒu)优势，即使对已使用(yòng)μ阿片受體(tǐ)完全激动剂疼痛控制不佳或不耐受的病人，转换成丁丙诺啡后仍然能(néng)获益。对于已使用(yòng)μ阿片受體(tǐ)完全激动转换成丁丙诺啡的病人，报道的方法虽有(yǒu)多(duō)种，采用(yòng)“微剂量诱导滴定转换”方法时病人的接受度和耐受性更好，转换过程也比较便捷，无需医护人员反复对病人进行戒断评价。但不足的是目前还没有(yǒu)标准的滴定起始剂量和加量频率，期待未来在这些方面能(néng)有(yǒu)更多(duō)的研究报道。