急性白血病(AL)是一种进展迅速、自然病程短的血液系统恶性肿瘤。放疗、化疗、造血干细胞移植和免疫治疗是目前针对AL的主要治疗方法，而化疗是急性白血病的基本治疗方法，通过足量化疗清除骨髓中的白血病细胞和微小(xiǎo)残留病灶，以达到疾病缓解目的。在急性白血病化疗时，由于骨髓受到白血病细胞严重侵犯，直接破坏造血干/祖细胞和造血微环境，抑制正常的骨髓造血功能(néng)，患者常出现全血细胞减少，引起贫血、感染和出血的临床症状。化疗所致血小(xiǎo)板减少症(CIT)是指化疗药物(wù)对骨髓，尤其是骨髓中的巨核细胞产生抑制作用(yòng)，导致外周血血小(xiǎo)板减少的一种常见并发症，是临床常见的化疗药物(wù)剂量限制性不良反应。CIT的发生增加了患者的出血风险，同时可(kě)能(néng)降低化疗药物(wù)剂量或延迟化疗时间，甚至终止化疗，使化疗无法足量、足疗程地按计划进行，从而影响临床疗效和患者生存，增加医疗费用(yòng)。

急性白血病患者的骨髓抑制通常较实體(tǐ)肿瘤更加严重，因此，此类血小(xiǎo)板减少的处理(lǐ)有(yǒu)别于实體(tǐ)肿瘤，更加强调及时性及危机值的处理(lǐ)。

急性白血病CIT的评估与流程

血小(xiǎo)板的正常寿命為(wèi)8～10d。白血病化疗后，血小(xiǎo)板数一般在化疗后第5天开始下降，在第14天达到最低值，在第28天到第35天逐步恢复到基础值。白血病患者血小(xiǎo)板数的恢复同样也与化疗效果有(yǒu)关。CIT与初始周期化疗剂量及多(duō)周期化疗的累加效应相关，通常在治疗后第6天至第14天出现。当白血病患者在化疗后出现CIT时，应首先评估患者的出血风险，尤其是当患者接受抗凝血药和其他(tā)可(kě)能(néng)增加出血的治疗时。有(yǒu)以下特征的CIT患者更容易发生出血：(1)既往有(yǒu)出血史;(2)化疗前血小(xiǎo)板计数<75×109/L;(3)接受含铂类、吉西他(tā)滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物(wù)化疗;(4)肿瘤细胞骨髓浸润;(5)體(tǐ)能(néng)评分(fēn)差(≥2分(fēn));(6)既往接受过或正在接受放疗，尤其是長(cháng)骨、扁骨(骨盆、胸骨等)接受放疗。之后根据美國(guó)國(guó)立癌症研究院通用(yòng)毒性标准(CTCAE)5.0，按血小(xiǎo)板减少程度对CIT的严重程度进行评估和分(fēn)级，1级：血小(xiǎo)板计数≥75×109/L且<100×109/L;2级：血小(xiǎo)板计数≥50×109/L且<75×109/L;3级：血小(xiǎo)板计数≥25×109/L且<50×109/L;4级：血小(xiǎo)板计数<25×109/L;5级：死亡。

急性白血病CIT的治疗

白血病的治疗策略强调足量、足疗程的联合化疗方案，使肿瘤在短期内得到缓解，化疗剂量不足或延迟会影响治疗效果和患者生存。因此，提升白血病患者化疗后血小(xiǎo)板水平、减少出血风险是临床上治疗CIT 的首选方式。CIT的一般干预措施包括：针对血小(xiǎo)板减少症的原因进行治疗，如停用(yòng)引起血小(xiǎo)板减少的化疗药物(wù)或放疗;治疗凝血功能(néng)障碍;提升血小(xiǎo)板数;推迟下一周期化疗，减少化疗周期数，降低化疗剂量，或者改变化疗方案。

1. 输注血小(xiǎo)板

血小(xiǎo)板输注是快速提升患者血小(xiǎo)板计数、避免严重出血事件发生的重要手段，目前仍是预防和治疗化疗后TCP的首选方法。英國(guó)血液學(xué)标准委员会(BCSH)在2017年发布的指南中也建议对于因可(kě)逆性骨髓造血功能(néng)低下所致的血小(xiǎo)板减少患者，在需要接受大剂量化疗时，可(kě)通过预防性血小(xiǎo)板输注使其计数达到10×109/L或以上。2014年美國(guó)血库协会(AABB)发布的血小(xiǎo)板输注指南建议，预防性血小(xiǎo)板输注的阈值為(wèi)患者外周血血小(xiǎo)板<10×109/L;而治疗性血小(xiǎo)板输注仅推荐用(yòng)于患者存在明显的出血症状，或预期将实施创伤性操作时。有(yǒu)研究表明，较低的输注阈值并不会提高患者出血率，也不会降低血小(xiǎo)板输注有(yǒu)效率，反而可(kě)以获得一些有(yǒu)利结果如血小(xiǎo)板需要量减少、住院总费用(yòng)减低。目前國(guó)内临床工作中广泛采用(yòng)的血小(xiǎo)板输注指征為(wèi)20×109/L，存在明显的出血倾向或存在发热时需要进行预防性血小(xiǎo)板输注。输注血小(xiǎo)板存在不良反应，主要包括感染、变态反应、同种免疫反应、血小(xiǎo)板输注无效。应注意即使输注去白细胞机采血小(xiǎo)板，仍有(yǒu)18%的患者产生HLA的同种异體(tǐ)免疫，约3%的患者产生免疫介导的血小(xiǎo)板输注无效。

2. 促血小(xiǎo)板生成药物(wù)

目前被中國(guó)食品药品监督管理(lǐ)总局(CFDA)批准用(yòng)于治疗肿瘤CIT只有(yǒu)rhTPO和rhIL-11。

rhTPO：TPO是一种内源性细胞因子，可(kě)以作用(yòng)于巨核细胞生成的各个阶段，刺激巨核细胞的生長(cháng)及分(fēn)化。目前临床使用(yòng)的是中國(guó)仓鼠卵巢细胞表达的全長(cháng)糖基化 rhTPO,药理(lǐ)作用(yòng)与内源性TPO相似,通过与TPO受體(tǐ)结合，激活下游JAK2-STAT5、Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt信号通路，诱导巨核细胞的增殖、成熟和分(fēn)化，增加血小(xiǎo)板计数。多(duō)项临床研究表明，rhTPO可(kě)减轻白血病患者化疗后血小(xiǎo)板下降的程度，缩短血小(xiǎo)板减少症持续时间，减少血小(xiǎo)板输注次数和输注量，保证化疗能(néng)够按计划顺利进行，而不良反应多(duō)数轻微，患者耐受性良好。急性白血病CIT的治疗共识：升血小(xiǎo)板药物(wù)起效一般需要3～7d以上，由于预期白血病患者随后会快速发生严重骨髓抑制，故而一般推荐血小(xiǎo)板<75×109/L时即可(kě)开始使用(yòng)促血小(xiǎo)板生成药物(wù)，或在化疗后24h开始应用(yòng)。用(yòng)药方法：rhTPO剂量為(wèi)每天300U/kg，1次/d，皮下注射，连续应用(yòng)14d。用(yòng)药过程中密切监测血常规，当血小(xiǎo)板≥100×109/L或较用(yòng)药前升高50×109/L时，应及时停药。对于上一个化疗周期发生过3或4级CIT的患者，或出血风险较大的患者，建议给予rhTPO预防治疗。rhTPO的不良反应主要為(wèi)注射相关不良事件，其中以全身症状、肌肉骨骼系统损害最為(wèi)常见，表现為(wèi)发热、乏力、关节肌肉骨骼酸痛等。rhTPO在用(yòng)药前、用(yòng)药中及用(yòng)药后的随访中，应定期监测血小(xiǎo)板水平和血常规。使用(yòng)过程中应定期检查血常规，一般2次/周，特殊患者可(kě)根据情况隔日1次，密切注意外周血血小(xiǎo)板变化。另外，当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可(kě)分(fēn)别与重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重组人红细胞生成素(rhEPO)合并使用(yòng)。

rhIL-11：rhIL-11对多(duō)种造血细胞均发挥作用(yòng)，当其作用(yòng)于早期和晚期造血祖细胞时，可(kě)以刺激巨核细胞的分(fēn)化和成熟，提高血小(xiǎo)板水平，具有(yǒu)促进造血、抗炎、抑制自身免疫以及保护黏膜上皮等作用(yòng)。國(guó)内外多(duō)项研究均已证实rhIL-11可(kě)以降低化疗所致血小(xiǎo)板减少症的严重程度，加快血小(xiǎo)板的恢复，缩短血小(xiǎo)板减少症的持续时间，减少血小(xiǎo)板的输注。rhIL-11促进血小(xiǎo)板增加的效应呈现剂量依赖性，并且在开始用(yòng)药后14~21d达到顶峰。推荐用(yòng)药方法：可(kě)于化疗后24～48h开始应用(yòng)，推荐剂量為(wèi)25～50μg/kg，皮下注射，1次/d，连用(yòng)7～14 d，直至血小(xiǎo)板≥100×109/L，或血小(xiǎo)板计数绝对值较基線(xiàn)升高50×109/L时停药。在下一个周期化疗开始前2d和化疗中不得应用(yòng)。rhIL-11的不良反应包括呼吸困难、房性心律失常、肌肉关节疼痛、水钠潴留、发热、晕厥和乏力，对于老年患者要慎重使用(yòng)，严格按说明书执行。

3. 其他(tā)药物(wù)

随着國(guó)内外基础及临床试验的深入研究，新(xīn)的TPO受體(tǐ)激动剂如罗米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕已经上市。艾曲泊帕因具有(yǒu)抑制白血病细胞增殖的作用(yòng)，而使AL化疗后血小(xiǎo)板减少的预防性治疗成為(wèi)可(kě)能(néng)，但需更多(duō)的基础及临床试验来指导临床应用(yòng)。阿伐曲泊帕是一种可(kě)以用(yòng)于多(duō)种病因引起的血小(xiǎo)板减少的潜在候选药物(wù)。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(NCT03471078)旨在观察阿伐曲泊帕用(yòng)于肿瘤化疗相关性血小(xiǎo)板减少症的疗效和安全性。该研究正在进行中，预计招募正在接受化疗的非血液肿瘤患者120例，包括卵巢癌、非小(xiǎo)细胞肺癌和膀胱癌等。患者于化疗前后各5d接受阿伐曲泊帕(60 mg·d-1)或安慰剂治疗，主要终点為(wèi)阿伐曲泊帕在化疗所致血小(xiǎo)板减少症患者中增加血小(xiǎo)板计数，从而避免血小(xiǎo)板输注、降低化疗药物(wù)剂量(降低<15%)或延迟给药(延迟<4d)的患者比例。咖啡酸片的主要成分(fēn)為(wèi)咖啡酸。咖啡酸又(yòu)名 3-(3，4-二羟苯基)-2-丙烯酸，属于酚酸类化合物(wù)，咖啡酸片可(kě)通过刺激巨核细胞成熟，增加巨核细胞数，可(kě)有(yǒu)效预防和治疗药物(wù)引起的血小(xiǎo)板减少，具有(yǒu)抗氧化和抗细胞凋亡的作用(yòng)，从而提升血小(xiǎo)板水平。咖啡酸片可(kě)有(yǒu)效预防并减轻化疗过程中的骨髓抑制，有(yǒu)利于白细胞数和血小(xiǎo)板数恢复正常。咖啡酸片的应用(yòng)方法：3片/次，3次/d，口服。

特殊情况处理(lǐ)

对于接受高出血风险化疗方案的白血病患者，应注意进行CIT的二级预防。二级预防目的是保证白血病患者的化疗方案能(néng)够按计划足量完成。如果在既往化疗后发生过3或4级CIT，本周期化疗结束后血小(xiǎo)板下降，只要血小(xiǎo)板计数低于正常值，推荐于化疗后24h内开始使用(yòng)rhTPO或rhIL-11。

对于既往有(yǒu)體(tǐ)液潴留、充血性心力衰竭、房性心律不齐病史的患者，尤其是老年患者，优先推荐使用(yòng)rhTPO。而有(yǒu)静脉血栓栓塞症和肺血栓栓塞症高风险的患者，在使用(yòng)促血小(xiǎo)板生成药物(wù)时需密切监测血小(xiǎo)板水平，参考肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中國(guó)专家指南(2015版)。

对于長(cháng)程化疗和(或)较早出现的血小(xiǎo)板最低值，则需要在化疗前后早期给予rhTPO，才可(kě)能(néng)对血小(xiǎo)板输注和血小(xiǎo)板最低值产生影响，从而提高疗效。

参考共识：急性白血病化疗所致血小(xiǎo)板减少症诊疗中國(guó)专家共识(2019)