免疫检查点抑制剂

目前免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中存在多(duō)个研究方向，包括免疫分(fēn)子新(xīn)通路和肿瘤免疫逃逸新(xīn)机制、耐药机制、更多(duō)更精准分(fēn)子标志(zhì)物(wù)的探索、治疗适应症的扩大、联合治疗方案等。除经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)外，PD-1单抗在各类淋巴瘤亚型的总缓解率(ORR)仍有(yǒu)提升空间，目前的临床研究显示，PD-1单抗单药治疗的完全缓解(CR)率仍较低，需要探索与其他(tā)药物(wù)、疗法(如其他(tā)免疫检查点抑制剂、放疗、免疫调控药物(wù)、细胞免疫治疗药物(wù)、靶向药物(wù))的联合治疗方案。

免疫检查点抑制剂在霍奇金淋巴瘤(HL)中的应用(yòng)

II期GHSH NIVAHL研究结果显示，纳武利尤单抗(Nivo)联合或序贯AVD方案一線(xiàn)治疗早期预后不良cHL的疗效出色，2年无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率均超过98%。其中联合治疗组治疗相关不良事件的发生率相比于序贯治疗组更高(74% vs 56%)。张会来教授表示，Nivo-AVD方案在cHL一線(xiàn)治疗中的前景值得期待，目前III期SWOG S1826研究正在对比该联合方案和维布妥昔单抗(BV)联合AVD方案在初治晚期cHL中的疗效，期待未来研究结果的公布能(néng)够為(wèi)cHL的一線(xiàn)治疗提供更好的策略指导。

今年EHA大会上公布的替雷利珠单抗治疗复发难治(R/R)cHL的II期研究3年随访结果显示，替雷利珠单抗治疗R/R cHL的ORR达到87.1%，CR率达到67.1%，中位PFS為(wèi)31.5个月，中位OS未达到。長(cháng)期随访结果证实了替雷利珠单抗的治疗活性和持续PFS获益，同时未发现新(xīn)的安全性问题。张会来教授表示，期待后续随访时间延長(cháng)后的研究结果，进一步验证替雷利珠单抗在R/R cHL中的疗效。

今年EHA大会上同样公布了Nivo联合DHAP方案作為(wèi)R/R cHL自體(tǐ)造血干细胞移植(ASCT)前二線(xiàn)方案的研究结果。研究结果显示，该联合方案在R/R cHL患者中的ORR达到100%，CR率达到60%，同时安全性可(kě)控。该联合方案作為(wèi)R/R cHL患者ASCT前治疗方案具有(yǒu)较好的疗效和安全性。

相比之下，Nivo单药方案在R/R cHL中的疗效略微逊色。今年ICML大会上公布了Nivo单药治疗ASCT失败后R/R cHL患者的Checkmate205研究5年随访结果。中位随访58个月时，Nivo治疗R/R cHL的5年PFS率為(wèi)18%，5年OS率為(wèi)71%。長(cháng)期随访研究结果证实了Nivo单药治疗ASCT失败后R/R cHL的有(yǒu)效性和安全性。

2020年ASH大会上公布了帕博利珠单抗(PEM)联合GVD方案二線(xiàn)治疗R/RcHL的II期研究结果。该联合方案的ORR达到100%，CR率达到95%，95%的患者成功桥接后续ASCT。该联合方案作為(wèi)R/R cHL患者的二線(xiàn)治疗方案缓解率高，耐受性良好，可(kě)有(yǒu)效桥接ASCT。目前计划开展研究探索该联合方案序贯PEM单药维持治疗的疗效，以探究ASCT能(néng)否推迟到cHL三線(xiàn)治疗。

BV-Nivo的无化疗方案作為(wèi)R/R HL患者ASCT后的巩固治疗方案的前景同样值得关注。2020年ASH大会上公布的研究结果显示，该联合方案治疗R/R HL的18个月PFS率达到95%，18个月OS率达到98%。该联合方案对于高危R/R HL患者是一种较好的ASCT后巩固治疗方案，同时安全性可(kě)控。

免疫检查点抑制剂在B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)中的应用(yòng)

过去5年间B-NHL中PD-1/PD-L1单抗研究结果进展有(yǒu)限，并未取得突破，但是相关研究中呈现出数个PD-1/PD-L1单抗的探索方向。首先PD-1/PD-L1单抗的应用(yòng)转向特定类型的B-NHL，如在原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)中显示出积极的疗效;同时PD-1/PD-L1单抗的应用(yòng)也转向某些特定阶段，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)的Richter转化期;另外，PD-1/PD-L1单抗的应用(yòng)还转向联合治疗，如与表观遗传调控药物(wù)、单克隆抗體(tǐ)、其他(tā)靶向药物(wù)等的联合可(kě)能(néng)在部分(fēn)B-NHL中具有(yǒu)协同作用(yòng)。

PMBCL是PD-1/PD-L1单抗在淋巴瘤中获批的第二个适应症。PMBCL目前被认為(wèi)与cHL遗传學(xué)背景相近，普遍存在PD-L1(9p24.1)异常。II期Keynote-170研究结果显示，PEM治疗R/R PMBCL的ORR达到41%，CR率达到14%。基于该研究结果，FDA批准PEM用(yòng)于R/R PMBCL的治疗。

今年ICML大会上公布了BV-Nivo方案治疗R/R PMBCL的Checkmate436研究3年随访结果。该联合方案在R/R PMBCL中的ORR达到73%，CR率达到37%。中位缓解持续时间(DOR)為(wèi)31.6个月，中位PFS為(wèi)26个月，2年OS率达到76%。该研究结果显示，BV-Nivo方案可(kě)使R/R PMBCL患者获得持续缓解和長(cháng)期生存获益，可(kě)作為(wèi)R/R PMBCL患者的治疗选择。

Checkmate140研究对Nivo在复发难治滤泡性淋巴瘤(R/R FL)中的疗效和安全性进行了探索。虽然I期研究中Nivo治疗R/R FL的ORR达到40%，但是在II期研究中Nivo的ORR仅有(yǒu)4%，中位PFS仅為(wèi)2.2个月。该研究结果显示，Nivo治疗R/RFL患者的活性非常有(yǒu)限，进一步证实FL肿瘤微环境的复杂性。今年ICML大会上同样公布了一项Nivo “免疫启动”，序贯Nivo联合利妥昔单抗一線(xiàn)治疗FL的II期研究结果。该研究结果显示，该无化疗方案毒性较低，ORR和CR率较高，或许可(kě)作為(wèi)FL化疗方案的替代选择。

免疫检查点抑制剂在T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)中的应用(yòng)

PD-1/PD-L1抑制剂单药在复发难治外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)中的抗肿瘤活性一般，ORR约為(wèi)17%-36.3%，CR率约為(wèi)0%-27%，中位PFS约為(wèi)2.5-3.2个月。但是表观遗传學(xué)药物(wù)和免疫治疗的联合在T-NHL中展现出较好的治疗前景，2020年ASH大会上公布的Ib/II期研究结果显示，信迪利单抗联合西达本胺治疗复发难治NKT细胞淋巴瘤(R/R ENKTL)的CR率达到44.4%，中位DOR為(wèi)9.2个月，1年OS率為(wèi)79.1%，1年PFS率為(wèi)66.0%。信迪利单抗联合西达本胺治疗R/R ENKTL具有(yǒu)良好的抗肿瘤活性，同时安全性可(kě)控。

2020年ASH大会上同样公布了PEM联合罗米地辛治疗R/R T-NHL的I/II期研究结果。该联合方案的ORR达到50%，CR率达到40%。该联合方案在R/R T-NHL中同样具有(yǒu)较好的治疗前景。

抗體(tǐ)药物(wù)偶联物(wù)

BV的临床疗效已在多(duō)种CD30阳性淋巴瘤中得到证实，目前部分(fēn)研究也在探索BV在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的疗效。2020年ASH大会上公布了BV联合利妥昔单抗和miniCHP方案治疗老年(≥75岁)DLBCL患者的研究结果。该联合方案的ORR达到86%，CR率达到67%。2年PFS率為(wèi)60.6%，2年OS率為(wèi)73.9%。该方案可(kě)作為(wèi)老年DLBCL人群可(kě)行的治疗方案进行进一步的探索。

另一款抗體(tǐ)药物(wù)偶联物(wù)Polatuzumab vedotin(Pola)在淋巴瘤中的治疗前景同样值得关注。今年ASCO大会和ICML大会上公布了Pola联合利妥昔单抗和来那度胺治疗R/R DLBCL的Ib/II期研究结果。该联合方案的CR率為(wèi)29%，中位随访9.7个月时，中位PFS和OS分(fēn)别為(wèi)6.3个月和10.9个月。该联合方案在R/R DLBCL患者中具有(yǒu)可(kě)耐受的安全性和有(yǒu)效性，需要进一步评价该联合方案的疗效，以解决R/R DLBCL患者未满足的治疗需求。

另有(yǒu)研究探索了Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗R/R B-NHL的疗效和安全性。该联合方案的ORR达到61%，CR率达到46%。中位随访6.8个月时，PFS率和OS率分(fēn)别為(wèi)57%和71%。Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗方案在R/R B-NHL中的治疗前景同样值得关注。

嵌合抗原受體(tǐ)T细胞(CAR-T)免疫疗法

ZUMA-2研究结果显示，CAR-T疗法brexucabtagene autoleucel(KTE-X19)在复发难治套细胞淋巴瘤(R/R MCL)中的ORR达到92%，CR率达到67%。在一線(xiàn)治疗开始后24个月内疾病进展(POD24)患者中的中位PFS為(wèi)11.3个月，在非POD24患者中的中位PFS為(wèi)29.3个月，中位DOR和OS均未达到。最常见的≥3级不良事件為(wèi)中性粒细胞减少症、血小(xiǎo)板减少症、贫血。

ZUMA-5研究则探索了CAR-T疗法Axicabtagene Ciloeucel(Axi-cel)治疗惰性淋巴瘤的疗效和安全性。2020年ASH大会上公布的研究结果显示，Axi-cel在FL中的ORR达到94%，CR率达到80%。中位随访17.5个月时，所有(yǒu)患者中位DOR均未达到，其中64%的FL患者在数据截止时持续缓解，12个月DOR率為(wèi)71.7%。所有(yǒu)患者的12个月PFS率為(wèi)73.7%，12个月OS率為(wèi)92.9%。

ZUMA-12研究则探索了Axi-cel一線(xiàn)治疗高危大B细胞淋巴瘤(LBCL)的疗效。研究结果显示Axi-cel的ORR达到92%，CR率达到75%，75%的患者在数据截止时仍持续缓解。最常见的≥3级不良事件為(wèi)白细胞计数下降、贫血、脑病，≥3级细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性的发生率分(fēn)别為(wèi)20%和27%。

今年EHA大会上公布了ZUMA-5研究和SCHOLAR-5研究外部对照队列的比较结果。ZUMA-5队列治疗≥3線(xiàn)患者的ORR為(wèi)94.2%，SCHOLAR-5队列為(wèi)49.9%;ZUMA-5队列的中位PFS和中位OS均未达到，SCHOLAR-5队列分(fēn)别為(wèi)12.7个月和59.8个月。该研究结果显示，与目前R/R FL的可(kě)用(yòng)疗法相比，Axi-cel在有(yǒu)意义的临床终点中表现出显著的统计學(xué)改善，體(tǐ)现了Axi-cel的持久治疗效果。

II期ELARA研究探索了CAR-T疗法Tisagenlecleucel(Tisa-cel)治疗R/R FL的疗效和安全性。研究结果显示，Tisa-cel治疗R/R FL的CR率為(wèi)66%，ORR為(wèi)86%，6个月DOR率和PFS率分(fēn)别為(wèi)94%和76%。该研究结果证实了Tisa-cel在R/R FL中的有(yǒu)效性和安全性，但是在近期公布的DLBCL二線(xiàn)治疗的III期BELINDA研究中，Tisa-cel并未获得阳性结果。

双特异性抗體(tǐ)

目前初期研究数据显示，两款CD20/CD3双特异性抗體(tǐ)Odronextamab和Mosunetuzumab在疗效和安全性上各具优势。2020年ASH大会上公布了Odronextamab治疗高度难治性B-NHL患者(包括CAR-T治疗无效患者)的研究结果，Odronextamab在R/R FL中的ORR為(wèi)90%，CR率為(wèi)70%;在既往未接受CAR-T治疗的R/RDLBCL中的ORR為(wèi)55%，CR率為(wèi)55%;在CAR-T治疗无效的R/R DLBCL中的ORR為(wèi)33%，CR率為(wèi)21%。Odronextamab治疗B-NHL的疗效良好，同时研究中未出现剂量限制性毒性。

2020ASH大会上公布的I/Ib期研究结果显示，Mosunetuzumab治疗R/R FL患者的ORR达到67.7%，CR率达到51.6%，中位DOR达到20.4个月。目前Mosunetuzumab已被FDA批准用(yòng)于治疗接受过≥2線(xiàn)治疗的R/R FL患者，未来即将开展III期研究探索Mosunetuzumab联合来那度胺在R/R FL患者中的疗效。

今年ICML大会公布了Mosunetuzumab联合Pola治疗R/R B-NHL的Ib/II期研究结果。中位随访13.5个月时，该联合方案的ORR达到68.2%，CR率达到54.5%。目前该联合方案在R/RDLBCL中的II期扩展队列研究正在进行中，期待為(wèi)R/RB-NHL患者带来更多(duō)获益。

今年EHA大会公布的研究结果显示，Mosunetuzumab一線(xiàn)治疗老年/身體(tǐ)状况不佳DLBCL患者的ORR达到61.5%，CR率為(wèi)43.6%。早期临床数据表明，Mosunetuzumab单药治疗初治老年/身體(tǐ)状况不佳DLBCL患者具有(yǒu)较好的疗效和耐受性，為(wèi)治疗选择有(yǒu)限的老年DLBCL患者提供了新(xīn)的无化疗方案。

总结

张会来教授最后总结道：目前免疫治疗领域新(xīn)药层出不穷，為(wèi)患者带来治疗希望。免疫治疗与其他(tā)药物(wù)的联合应用(yòng)进一步改善患者生存，是未来的发展方向。免疫治疗逐步从后線(xiàn)走向一線(xiàn)/二線(xiàn)治疗，让无化疗时代不再遥遠(yuǎn)。但是免疫治疗领域的道路并不平坦，如何在合适的时机选择恰当的免疫治疗方案，如何克服耐药，实现持久的临床缓解，仍有(yǒu)待进一步探索。期待未来精准免疫肿瘤學(xué)能(néng)够得到进一步发展，為(wèi)广大淋巴瘤患者带来更好的治疗选择。