滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤的第二常见亚型，在惰性淋巴瘤中的发生率最高，占所有(yǒu)非霍奇金淋巴瘤的20%-30%。该病的自然病程一般表现為(wèi)惰性，缓解与多(duō)次复发交替出现。最后，随着时间推移，对常规化學(xué)免疫治疗的耐药发展导致中位总生存期（OS）為(wèi)8-10年。

磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信号通路对B细胞的存活、增殖、迁移和活化尤為(wèi)重要。其作用(yòng)于B细胞受體(tǐ)（BCR）及其CD19共受體(tǐ)、趋化因子受體(tǐ)（CXCR5）和BCR共刺激因子（如CD40和toll样受體(tǐ)）的下游。PI3Kδ同种型信号转导失调选择性表达于白细胞，為(wèi)一些恶性B细胞的增殖和存活带来了优势，这使其成為(wèi)了B淋巴细胞增生性疾病的潜在治疗靶点。

基于idelalisib作為(wèi)PI3Kδ可(kě)逆性抑制剂的作用(yòng)以及II期DELTA试验中显示的总缓解率（ORR），2014年idelalisib获得欧洲药品管理(lǐ)局（EMA）批准用(yòng)于既往接受过至少2線(xiàn)治疗的复发/难治性（R/R）FL患者。由于真实世界中关于idelalisib的使用(yòng)证据很(hěn)少，因此，研究者设计了一项回顾性多(duō)中心研究，以评价idelalisib在真实世界中的安全性和疗效。

01、研究方法

2015年9月-2017年5月，共有(yǒu)55例诊断為(wèi)双重难治性FL的患者接受了idelalisib连续治疗。该研究患者的基線(xiàn)特征与DELTA试验中患者的特征大致相当（表1）。82%的患者表现為(wèi)晚期疾病，19%的患者有(yǒu)巨大肿块，40%的患者滤泡性淋巴瘤國(guó)际预后指数（FLIPI）评分(fēn)為(wèi)高危。距末次治疗的中位时间為(wèi)7个月，既往治疗線(xiàn)数為(wèi)3（范围2-9）。

表1

02、研究结果

idelalisib的中位暴露时间為(wèi)10个月（范围1-43个月），ORR為(wèi)73%。23例患者（60%）达到部分(fēn)缓解，7例患者（13%）达到完全缓解，10例患者（18%）出现疾病进展，5例患者（9%）疾病维持稳定。idelalisib中位至最佳缓解时间為(wèi)5个月。不同亚组之间的缓解无差异。末次随访时，41例患者存活，14例患者死亡。

33%的患者出现≥2级不良事件。腹泻、肝转氨酶升高和感染性肺炎是最常见的毒性事件（16%、16%和11%）。中性粒细胞减少罕见（5%），仅1例患者出现发热性中性粒细胞减少。2例患者（5%）发生2级皮肤红斑-脱屑反应。该研究发生感染的患者数量低于关键性临床试验（11% vs 29%）。未观察到任何出血事件。此外，研究者发现血液學(xué)毒性的发生率较低，可(kě)能(néng)与该研究中患者既往接受的治疗線(xiàn)数较少（3 vs 4）以及在发生毒性时及时调整idelalisib剂量有(yǒu)关。

12个月时，80%的患者存活，72%的患者无病生存。12个月时患者的OS率和无进展生存期（PFS）率与已报告的结果相当（图1、2）。需要强调的是，由于中位观察期较短（13个月），因此需要通过更長(cháng)时间的随访来确认数据。

图1

图2

03、讨论

4例患者在idelalisib治疗达到完全缓解后接受了造血干细胞移植（HSCT），其中3例患者接受了异基因（allo）-HSCT，1例患者接受了自體(tǐ)（auto）-HSCT。所有(yǒu)患者目前均存活，达到完全缓解。3例接受idelalisib作為(wèi)allo-HSCT桥接治疗的患者在移植后获得了持续缓解，并且未显示出移植相关死亡率或移植后并发症的增加。在这种情况下，欧洲血液和骨髓移植學(xué)会（EBMT）对45例患者进行了调查，评估了idelalisib作為(wèi)allo-HSCT桥接治疗的安全性和疗效，显示出良好的结果。82%的化疗难治性患者在移植前获得疾病缓解，急性或慢性移植物(wù)抗宿主病的风险未增加。

总之，这项对idelalisib安全性和疗效的真实世界回顾性研究在药物(wù)的耐受性和ORR方面均表现出良好的结果。这些特征使idelalisib成為(wèi)多(duō)線(xiàn)治疗后高风险、复发和/或难治性FL患者（包括双重难治性患者）的有(yǒu)效治疗选择。Idelalisib联合利妥昔单抗-来那度胺能(néng)够达到78%的ORR和39个月的中位PFS，且安全性特征良好，因此，这可(kě)能(néng)是不适合细胞治疗（如allo-HSCT或嵌合抗原受體(tǐ)T细胞输注）的高龄患者為(wèi)数不多(duō)的治疗机会。

参考文(wén)献：

Isidori A, Loscocco F, Visani G, et al. Real-life efficacy and safety of idelalisib in 55 double-refractory follicular lymphoma patients[J]. British Journal of Haematology, 2022, 199(3):339-343.