CAR-T疗法是复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的良好治疗选择，但由于自體(tǐ)CAR-T细胞的制备往往需要一段时间，部分(fēn)患者可(kě)能(néng)因疾病进展迅速而无法等待CAR-T细胞制备完成和回输治疗；且有(yǒu)研究显示高肿瘤负荷等因素可(kě)能(néng)影响CAR-T细胞回输后患者的预后，因此部分(fēn)R/R LBCL患者在CAR-T细胞回输前需要接受桥接治疗。阿基仑赛是國(guó)内唯一获批R/R LBCL二線(xiàn)适应症的CAR-T细胞产品，已于2023年6月被批准用(yòng)于一線(xiàn)免疫化疗无效或在一線(xiàn)免疫化疗后12个月内复发的成人R/R LBCL患者。本文(wén)特邀广东省人民(mín)医院李文(wén)瑜教授解读CAR-T二線(xiàn)治疗R/R LBCL的桥接方案选择，以飨读者。

适当的桥接治疗可(kě)為(wèi)CAR-T细胞输注创造有(yǒu)利条件

一般情况下，在外周血单个核细胞采集和清淋治疗预处理(lǐ)之间存在一定时间间隔，以进行CAR-T细胞的制备。CAR-T细胞从单采至回输（vein-to-vein）一般需要3~8周，不同产品制备时间有(yǒu)所差异¹，其中阿基仑赛仅需23天²。有(yǒu)临床试验数据显示，大约7%的患者在等待CAR-T细胞制备完成过程中未能(néng)存活³。桥接的目的是為(wèi)了在CAR-T制备期间稳定患者疾病状态，防止快速进展，并尽可(kě)能(néng)降低肿瘤负荷，确保患者在CAR-T细胞输注时处于最佳状态¹，同时减少CAR-T细胞治疗相关不良反应。

但并非所有(yǒu)的患者均需要桥接治疗。对于病情较為(wèi)稳定的患者，如果CAR-T细胞制备周期较短，则无需桥接，仅需密切监测；对于高危患者，如肿瘤负荷高、伴大包块、疾病进展迅速等患者则需给予一定桥接治疗（图1）⁴。一般认為(wèi)ECOG评分(fēn)小(xiǎo)于3分(fēn)、疼痛评分(fēn)小(xiǎo)于4分(fēn)，非大包块、未产生临近脏器压迫症状的患者，无需接受桥接治疗⁵。

图1 桥接治疗流程图

CAR-T回输时间及桥接比例与CAR-T疗效间相关性的探讨

不同CAR-T细胞产品对桥接治疗有(yǒu)不同的要求。综合4款已获批R/R LBCL适应症的CAR-T细胞产品的注册临床研究数据可(kě)见，CAR-T细胞回输时间延長(cháng)将导致桥接治疗比例增加，回输成功率下降，疗效相应降低。在患者基線(xiàn)近似的条件下，ZUMA-1研究中阿基仑赛无需桥接治疗辅助，vein-to-vein时间最短，回输成功率最高，达91%，CAR-T细胞治疗后患者总缓解率（ORR）和完全缓解率也最高（表1）^2,6,7,8。

表1 4款CAR-T细胞注册临床研究数据

在不同國(guó)家和地區(qū)，接受同一款CAR-T细胞产品治疗患者的桥接比例、CAR-T回输成功率和CAR-T疗效之间也存在一定差异。从阿基仑赛在美國(guó)和欧洲的真实世界研究来看，美國(guó)的vein-to-vein时间更短，桥接比例也相对较低（53% vs 88.4%），接受回输的患者比例更高（92% vs 76%），疗效也相对更好（表2）^9,10,11。

表2 阿基仑赛不同地區(qū)真实世界研究数据

由此可(kě)见，CAR-T细胞疗效与vein-to-vein时间密切相关，勿因不必要的桥接治疗而延误回输，CAR-T细胞的尽早回输有(yǒu)助于患者最大程度获益。

此外，CAR-T细胞疗效与是否桥接或使用(yòng)何种药物(wù)桥接无显著相关性，而主要取决于CAR-T细胞本身。一项探索桥接治疗对阿基仑赛治疗后有(yǒu)效性和安全性结局影响的美國(guó)真实世界研究显示，尽管桥接治疗可(kě)在一定程度上控制疾病进展，但与未行桥接治疗患者相比，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的改善并无统计學(xué)意义；当考虑不同的桥接治疗策略时，免疫化疗与非化疗间的有(yǒu)效性结果和大多(duō)数安全性结果没有(yǒu)显著差异，也未发现桥接放疗与患者结局显著相关¹²。

CAR-T细胞输注前桥接治疗方案的多(duō)种选择

对于桥接方案的选择，应综合考虑患者一般状况、对既往化疗及免疫化疗的应答(dá)情况、肿瘤负荷、肿瘤侵犯部位、CAR-T细胞生产周期等因素¹³。CAR-T二線(xiàn)治疗过程中的桥接治疗非二線(xiàn)系统性治疗，方案不宜过强，否则毒副反应可(kě)能(néng)会影响后续清淋化疗及CAR-T细胞回输。同时，应避免使用(yòng)CD52单抗（阿伦单抗）、CD38单抗（达雷妥尤单抗）、免疫检查点抑制剂和CD30单抗（维布妥昔单抗）等半衰期较長(cháng)的免疫治疗药物(wù)，以免影响CAR-T细胞的扩增或存活。

化疗是目前R/R LBCL中使用(yòng)最广泛的桥接方案，但现有(yǒu)的高强度化疗方案作為(wèi)桥接治疗的毒性较大，其导致的细胞减少和感染可(kě)能(néng)阻止或延迟清淋方案或CAR-T细胞输注的实施，因此化疗桥接的方案和治疗时長(cháng)均需审慎选择。对于伴有(yǒu)局部大包块的R/R LBCL患者，放疗可(kě)作為(wèi)一种安全有(yǒu)效的桥接方案，回顾性研究显示，与化疗相比，桥接放疗患者接受阿基仑赛治疗后1年PFS率（44% vs 25%；图2）和ORR（100% vs 67%）均有(yǒu)改善；安全性方面，接受放疗的患者没有(yǒu)发生死亡，而化疗组有(yǒu)7人死亡，主要原因為(wèi)感染性休克。最新(xīn)数据表明，在CAR-T细胞输注前进行放疗可(kě)降低细胞因子释放综合征发生风险³。因此，放疗桥接常被用(yòng)于伴有(yǒu)大包块的患者，综合放疗可(kě)能(néng)疗效更佳。

图2 接受放疗/化疗桥接患者PFS

近年来，基于抗體(tǐ)偶联药物(wù)（ADC）的免疫治疗桥接方案也备受关注。一项真实世界研究共纳入154例在二線(xiàn)CAR-T治疗前接受了系统性桥接治疗的LBCL患者，排除只接受激素/放疗桥接的患者。研究显示，真实世界中更多(duō)患者（53%）选择了阿基仑赛治疗，基于CD79b靶向ADC的桥接方案（42%）和化疗桥接方案（32%）占比更高，但不同系统桥接方案下患者ORR均约40%，且PFS无明显差别（图3）¹⁴。

图3 真实世界研究中不同桥接方案患者PFS

BTK抑制剂等靶向药物(wù)也可(kě)用(yòng)于桥接治疗。體(tǐ)外研究显示，伊布替尼可(kě)改善患者T细胞耗竭状态，增强患者自身T细胞體(tǐ)外扩增能(néng)力；伊布替尼作為(wèi)CAR-T细胞回输前的桥接治疗表现出良好的疗效与安全性，与单用(yòng)CAR-T相比，能(néng)显著提高R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤患者缓解率（图4），且未增加CAR-T毒副反应，但生存数据尚未观察到显著性差异¹⁵。此外，XPO-1抑制剂塞利尼索与CAR-T细胞序贯使用(yòng)可(kě)提高其抗肿瘤功效，BCL-2抑制剂维奈克拉作為(wèi)桥接方案可(kě)提高CAR-T细胞毒性和持久性。

图4 伊布替尼作為(wèi)CAR-T细胞回输前桥接方案患者缓解率

总结

桥接治疗作為(wèi)CAR-T全流程管理(lǐ)中的重要一环，旨在降低肿瘤负荷、延缓疾病的快速进展，以便患者有(yǒu)足够时间可(kě)以等待至CAR-T细胞回输，但桥接治疗并非所有(yǒu)患者所必需，不必要的桥接治疗可(kě)能(néng)带来骨髓抑制、粒细胞缺乏等不良反应，而影响后续的清淋治疗和CAR-T细胞回输。CAR-T细胞治疗的疗效与其关键的单采至回输（vein-to-vein）的时间密切相关，桥接治疗只是回输前过渡的辅助手段，CAR-T细胞的尽早回输是确保患者疗效的关键。桥接治疗可(kě)选的方案包括化疗、放疗、激素治疗、免疫靶向治疗、联合治疗等，应根据不同患者的身體(tǐ)状况、疾病状态和对既往治疗的反应选择个體(tǐ)化桥接方案，如伴局部大包块患者可(kě)选择放疗桥接，化疗敏感患者可(kě)选择化疗桥接，高龄患者可(kě)选择无化疗桥接方案等。

综上所述，桥接治疗应该进行个體(tǐ)化选择，对需要桥接的患者应选择合适的桥接方案，对于病情较為(wèi)稳定的患者，如果CAR-T细胞制备周期较短，则无需桥接治疗；CAR-T细胞疗效与是否桥接或使用(yòng)何种药物(wù)桥接均无显著相关性，而主要取决于CAR-T本身的作用(yòng)；CAR-T的疗效与vein-to-vein时间密切相关，勿因不必要的桥接和评估而延误CAR-T回输，那将显著影响CAR-T疗效。