弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的常见亚型，约占NHL的30%-40%，具有(yǒu)高度侵袭性，且相当多(duō)DLBCL患者為(wèi)复发/难治性(R/R)疾病。嵌合抗原受體(tǐ)T细胞(CAR-T)疗法因其良好的疗效而广泛应用(yòng)于R/R DLBCL的治疗。超进展(HPD)可(kě)定义為(wèi)与治疗前相比，肿瘤生長(cháng)急剧加速的进展。接受PD-1抑制剂等免疫治疗的患者更易被观察到HPD的发生，但其临床病理(lǐ)特征和确切机制仍不清楚。DLBCL在CAR-T治疗后发生HPD的病例基本没有(yǒu)报道。苏州大學(xué)附属第一医院吴德沛教授、金正明教授、曲昌菊教授团队报告了1例多(duō)次复发且在CAR-T治疗后疾病快速进展和恶化的DLBCL病例。研究者希望通过此病例报告，使临床工作者意识到循环肿瘤DNA(ctDNA)检测对于诊断HPD的意义，以及CAR-T疗法在DLBCL治疗中的潜在风险。

病例报告

该患者為(wèi)男性，52岁，既往乙型肝炎病史，使用(yòng)恩替卡韦和阿德福韦酯控制。患者因右腹股沟出现进行性增大的肿块就诊于当地医院。2016年3月淋巴结活检确诊為(wèi)DLBCL。患者首先接受了1个周期的CHOP(环磷酰胺、阿霉素、長(cháng)春新(xīn)碱和泼尼松)方案化疗，随后接受了5个周期的R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)免疫化疗，并达到完全缓解(CR)。2020年2月患者出现右侧腹股沟和左侧颈部淋巴结肿大。PET-CT提示全身出现多(duō)个新(xīn)的高代謝(xiè)病变，组织活检证实為(wèi)DLBCL复发。随后，患者于2020年接受了9个周期的CHOPE(依托泊苷+CHOP)方案治疗，治疗2个月后左侧腹股沟出现新(xīn)病灶，出现疾病进展(PD)。随后，治疗方案改為(wèi)R-ICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)免疫化疗方案。2个周期R-ICE治疗后，CT结果提示先前肿大的多(duō)发淋巴结病灶没有(yǒu)明显缩小(xiǎo)。随后，患者于2021年4月起开始接受OR2(奥布替尼、利妥昔单抗和来那度胺)无化疗方案，共4个周期，最终达到CR。患者于2021年8月接受了自體(tǐ)造血干细胞移植(ASCT)。ASCT后6个月，患者再次出现PD，并出现新(xīn)发病灶：左颈、左锁骨下、纵隔和腹腔多(duō)发淋巴结肿大，PET-CT结果具體(tǐ)见图1A。2022年3月-2022年5月，患者接受了2个周期的免疫联合化疗(阿扎胞苷、奥妥珠单抗和米托蒽醌)，患者达到部分(fēn)缓解(PR)，PET-CT提示代謝(xiè)病灶缩小(xiǎo)，具體(tǐ)见图1B。

图1.ASCT后复发时PET/CT结果(A);免疫联合化疗后PET/CT结果(B);CAR-T输注后疾病进展时PET/CT结果(C)

由于一系列治疗方案无效且病情反复复发，患者最终接受了CAR-T治疗。患者于2022年7月1日-7月3日接受了清淋预处理(lǐ)方案，具體(tǐ)為(wèi)FC方案(氟达拉滨30mg/m2，qd，d1-3+环磷酰胺300mg/m2，qd，d1-3)。随后，患者于2022年7月6日-7月8日接受了靶向CD19/CD22双特异性CAR-T疗法。CAR-T细胞以10%、30%和60%的递增剂量输注，总剂量為(wèi)1.0x107/kg。整个治疗过程中，患者未观察到发烧、缺氧、低血压和神经系统症状，排除了细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的可(kě)能(néng)，但CAR-T输注后仍然存在严重的骨髓抑制，患者接受了造血治疗和成分(fēn)输血。

外周血CAR-T拷贝数的绝对值最初呈上升趋势，在第15天达到3.25x104/ug DNA的峰值，随后出现下降趋势。输注后1个月内，CAR-T拷贝的总體(tǐ)水平维持在6.12x101/ug DNA-3.25x104/ug DNA之间，CAR-T细胞增殖水平相对较低且短暂，见图2A。CAR-T细胞输注1个月后，PET-CT提示全身多(duō)个淋巴结肿大，包括双侧锁骨區(qū)、纵隔、右内乳、盆腔等，且代謝(xiè)水平增加，具體(tǐ)见图1C。在CAR-T治疗过程中，研究者从患者的血浆中提取了ctDNA，并在CAR-T细胞输注后每周1次监测ctDNA水平，旨在进一步评估疗效。ctDNA的动态分(fēn)析结果表明，在CAR-T输注后的第0、7、14和21天检测不到等位基因的存在，但是在第28天和第35天检测到了等位基因频率，且呈现逐步升高的趋势。在第35天首次检测到基因新(xīn)发突变，包括CCT6B和SETBP1，具體(tǐ)见图2B。此外，乳酸脱氢酶(LDH)的水平，也出现了同步增加的趋势，具體(tǐ)见图2C。

图2.CAR-T输注后的拷贝数水平(A);CAR-T输注后ctDNA的等位基因频率(B);CAR-T输注后LDH水平(C)

随后患者接受了来那度胺的挽救治疗，但没有(yǒu)得到任何缓解。在住院期间，其临床症状迅速恶化，在CAR-T治疗40天后死亡，具體(tǐ)治疗经过见图3。

图3.患者治疗经过

病例总结

该病例报告通过非侵入性的检测手段——ctDNA检测来识别HPD，且强调了DLBCL患者接受CAR-T治疗后存在HPD的潜在风险。但是这也是一个个案报道，尽管揭示了CAR-T治疗后HPD的现象，但也需要更多(duō)的临床数据进一步证实。总之，尽管CAR-T疗法在DLBCL治疗中存在显著优势，但在未来的治疗选择中，临床工作者有(yǒu)必要考虑到HPD及其对患者预后的影响。