纯红细胞再生障碍性贫血发病、诊断与治疗

　　纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia，PRCA)是以骨髓单纯红系造血障碍，外周血网织红细胞和成熟红细胞减少(白细胞和血小(xiǎo)板基本正常)為(wèi)特征的一组疾病。临床上分(fēn)為(wèi)先天性PRCA和获得性PRCA。先天性PRCA又(yòu)称為(wèi)Diamond-Blackfan贫血(DBA)。

　　一、病因及发病机制

　　各种因素，如病毒、胸腺瘤、药物(wù)、淋巴细胞增殖性疾病和自身免疫性疾病，引起的红系祖细胞障碍而导致红系各个阶段细胞数量减少所致。部分(fēn)患者為(wèi)原发性，找不到明确的病因。

　　一般认為(wèi)本病是通过B淋巴细胞或/和T淋巴细胞异常免疫所致。B细胞通过产生自身抗體(tǐ)抗红细胞生成素(Epo)、Epo受體(tǐ)。已有(yǒu)研究证明，将PRCA患者血浆注入实验动物(wù)體(tǐ)内后，能(néng)抑制骨髓红系造血，此抑制作用(yòng)来自于其IgG组分(fēn)，可(kě)抑制自身及正常红系祖细胞(BFU-E、CFU-E)生長(cháng)，并呈剂量依赖性，但对自身及正常粒-单系祖细胞(CFU-GM)生長(cháng)无明显影响。電(diàn)镜发现此抑制因子直接附着于原始红细胞膜上。

　　PRCA与胸腺瘤和慢性淋巴细胞白血病等淋巴细胞增殖性疾病关系密切。约20%~50%PRCA患者合并胸腺瘤，约6%的患者并发慢性淋巴细胞白血病及自身免疫性疾病。临床使用(yòng)胸腺瘤切除术、T淋巴细胞的免疫抑制剂或杀伤药物(wù)治疗PRCA有(yǒu)效，也有(yǒu)认為(wèi)T淋巴细胞介导的红系造血免疫损伤在部分(fēn)PRCA发病中也占重要地位。另外，还发现在PRCA患者胸腺内γδT细胞呈克隆性增殖并引起Th2细胞比例升高，NK细胞可(kě)能(néng)与部分(fēn)PRCA的发病有(yǒu)关。

　　感染因素最常见是微小(xiǎo)病毒B19，為(wèi)一种DNA病毒，对BFU-E、CFU-E具有(yǒu)特异趋向性和高度亲和力，以红细胞糖苷脂(globoside)為(wèi)受體(tǐ)，微小(xiǎo)病毒B19侵入红系祖细胞后迅速增殖，诱导BFU-E及CFU-E呈“凋亡”样死亡。常见于免疫功能(néng)缺陷或受抑情况下，如AIDS，或应用(yòng)免疫抑制剂或放化疗后。也有(yǒu)报道EB病毒感染致PRCA。

　　异烟肼、氯霉素及α-甲基多(duō)巴等与PRCA发生相关的药物(wù)，能(néng)对BFU-E、CFU-E产生直接毒性作用(yòng)，当然没甲基多(duō)巴也可(kě)诱发产生的IgG和循环免疫复合物(wù)抑制红系造血。

　　部分(fēn)DBA与核糖體(tǐ)蛋白(ribosomal protein, RP)基因突变有(yǒu)关。RP是对细胞生長(cháng)有(yǒu)调节作用(yòng)，故RP缺陷导致许多(duō)组织，特别是高增生活性组织的蛋白质合成障碍。已经发现的有(yǒu)：RPS19、RPS24、RPS17、RPL5、RPL11、RPL35a。由于许多(duō)DBA患者只表现红系造血受累(仅部分(fēn)表现為(wèi)胚胎期发育器官受累)，与RP基因突变会产生普遍效应的推测并不相符。随着研究深入，现在发现RP可(kě)能(néng)有(yǒu)第二个功能(néng)，或核糖體(tǐ)以外的功能(néng)。DBA中出现RPS19突变，提示RPS19参与早期原始红细胞发育，向RPS19缺陷DBA患者造血祖细胞内导入RPS19基因后，BFU-E、CFU-E数量成倍增加。

　　二、临床表现

　　常见贫血症状，如面苍、乏力、心悸、活动后气短等。長(cháng)期严重贫血者易并发贫血性心脏病。部分(fēn)患者合并胸腺瘤，但仅物(wù)理(lǐ)體(tǐ)检不易发现，常由胸片或胸部CT发现。并发于其他(tā)疾病有(yǒu)原发病表现，如淋巴增殖性疾病有(yǒu)淋巴结、脾肿大等。

　　约10%～25%的DBA患者有(yǒu)家族史，其他(tā)多(duō)為(wèi)散发性。1/3患者為(wèi)常染色體(tǐ)显性遗传，其余為(wèi)常染色體(tǐ)隐性遗传。多(duō)数在新(xīn)生儿或婴儿期即出现贫血，基本在出生后1年之内出现显著贫血，而白细胞、血小(xiǎo)板正常。DBA常合并先天性體(tǐ)格发育畸形，拇指、上肢和颅面部畸形最常见，发育异常与Fanconi贫血类似，但略轻。病程后期可(kě)出现白细胞、血小(xiǎo)板减少，甚至全血细胞减少。

　　三、实验室检查

　　正细胞正色素性贫血，网织红细胞减少或缺如，白细胞和血小(xiǎo)板正常，白细胞分(fēn)类正常，无病态造血。骨髓增生良好，但红系明显减少或缺如，其它系统大致正常。BFU-E、CFU-E體(tǐ)外培养集落数减少。部分(fēn)PRCA可(kě)有(yǒu)γ球蛋白增高，出现嗜异性抗體(tǐ)及自身抗體(tǐ)。血清铁、血清铁蛋白增多(duō)，铁饱和度增高，但铁利用(yòng)率低下。

　　DBA可(kě)以检测到核糖體(tǐ)蛋白基因突变。RPS19基因突变者常有(yǒu)红细胞腺苷脱氨酶水平增高，可(kě)以据此指标推断是否存在RPS19突变。

　　四、诊断及鉴别诊断

　　贫血症状和體(tǐ)征，正细胞正色素性贫血，网织红细胞计数减少，白细胞和血小(xiǎo)板正常;骨髓红系增生不良，粒系统及巨核系统正常，一般可(kě)诊断该病。细胞培养BFU-E、CFU-E集落减少有(yǒu)助于诊断本病。应注意查找有(yǒu)无胸腺瘤、CLL等淋巴细胞增殖性疾病及自身免疫性疾病等原发病，注意可(kě)能(néng)诱发本病的感染史和用(yòng)药史。DBA要注意家族史和體(tǐ)格发育异常。

　　DBA诊断主要依据以下标准：①婴儿期(小(xiǎo)于2岁)即出现正细胞性(或大细胞性)正色素性贫血;②网织红细胞计数减低;③骨髓红系造血前體(tǐ)细胞明显减少或缺乏(<< span="">有(yǒu)核细胞的5%);④染色體(tǐ)脆性实验正常。

　　PRCA应注意与由其他(tā)原因诱发的急性造血功能(néng)停滞，或者以溶血為(wèi)基础疾病突然发作的“再障危象”相鉴别。DBA要注意与小(xiǎo)儿的一过性红细胞增生减低鉴别，这些患儿多(duō)有(yǒu)前驱病毒感染时，贫血不严重，血红蛋白F不高，感染控制后常能(néng)自发缓解。其他(tā)如Fanconi贫血、Pearson综合征及软骨-毛发发育不良综合征等伴體(tǐ)格发育先天性疾病也需与DBA相鉴别。

　　五、治疗

　　1.支持治疗 严重贫血输注红细胞，评价體(tǐ)内铁负荷，注意除铁治疗。

　　2.去除病因 停用(yòng)可(kě)疑药物(wù)。胸腺瘤者应尽早切除胸腺，术后缓解率可(kě)达25%~50%。但是无胸腺瘤的PRCA不建议行胸腺切除术。微小(xiǎo)病毒B19感染者及时抗病毒或大剂量静脉免疫球蛋白治疗。

　　3.免疫抑制治疗 肾上腺皮质激素是PRCA一線(xiàn)治疗药物(wù)，常用(yòng)泼尼松的起始剂量為(wèi)1-2 mg/kg·d，缓解率约50%，但持久者少。多(duō)数需维持治疗或因复发更换方案。如连续使用(yòng)泼尼松4月~6月仍然无效，或需大剂量维持，应考虑换用(yòng)或加用(yòng)其它免疫抑制剂。环孢菌素单用(yòng)或者联合抗人胸腺细胞免疫球蛋白有(yǒu)50~80%左右疗效。细胞毒性免疫抑制治疗，如环磷酰胺、硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤等因其毒副作用(yòng)较大，应慎用(yòng)。

　　大剂量静脉免疫球蛋白通过反馈性免疫调节效应，抑制B、T淋巴细胞功能(néng)，阻断单核巨噬细胞系统Fc受體(tǐ)。免疫球蛋白也有(yǒu)抗感染作用(yòng)，可(kě)用(yòng)于微小(xiǎo)病毒B19感染者。

　　DBA儿童治疗泼尼松以60mg/m2/d起，有(yǒu)效者1~2周后见到网织红细胞、血红蛋白升高。一般在血红蛋白水平到100g/L时减量。若激素3~4周无反应，认為(wèi)是无效病例，及时改变治疗药物(wù)或方案。约60~70%DBA对糖皮质激素有(yǒu)效，但RPS19突变者有(yǒu)效率仅40%多(duō)，更易发展為(wèi)输血依赖，而需要异基因造血干细胞移植。

　　4.异基因造血干细胞移植 是惟一能(néng)治愈DBA的方法，输血依赖的DBA应及早进行移植，首选HLA匹配同胞供體(tǐ)。

　　六、预后

　　继发性PRCA预后视原发病而定，多(duō)数对免疫抑制剂有(yǒu)效，生存期長(cháng)。但是DBA患者易并发多(duō)种恶性肿瘤，以AML和MDS多(duō)见，一旦发生，预后差。