2021年10月发表在Haematologica上的一篇文(wén)章，简略介绍了治疗多(duō)发性骨髓瘤(MM)三种最新(xīn)的免疫疗法：抗體(tǐ)药物(wù)偶联物(wù)(ADC)、双特异性抗體(tǐ)或 T 细胞结合抗體(tǐ)(TCE)和嵌合抗原受體(tǐ)细胞 (CAR-T)，以及目前正处于不同阶段——已批准上市、正在Ⅰ、Ⅱ期临床试验的新(xīn)药，阐述了新(xīn)药的结构特点，并对这些新(xīn)药的疗效和面临的问题进行了概括总结。小(xiǎo)编带大家了解一下。

背景

新(xīn)型免疫治疗方法被认為(wèi)是多(duō)发性骨髓瘤(MM)的新(xīn)一代治疗手段。在这个快速发展的领域中,全面概述新(xīn)型免疫疗法具有(yǒu)很(hěn)多(duō)的挑战。本文(wén)章将重点介绍三种最先进的新(xīn)型免疫疗法：靶向以下抗原的抗體(tǐ)药物(wù)偶联物(wù)(ADC)、双特异性抗體(tǐ)或T细胞结合抗體(tǐ)(TCE)和嵌合抗原受體(tǐ)细胞(CAR-T)。

抗原

信号淋巴细胞激活分(fēn)子家族成员7 (SLAMF7)

SLAMF7(或CS1)在各种淋巴细胞上表达, 包括B和T细胞, 自然杀伤细胞和浆细胞的亚群。SLAMF7是单克隆抗體(tǐ)埃罗妥珠单抗的靶点。针对SLAMF7研发CAR-T细胞可(kě)能(néng)更具挑战性，因為(wèi)这种抗原在T细胞亚群上的表达可(kě)能(néng)导致自相残杀。

分(fēn)化簇 38 (CD38)

在浆细胞上表达的CD38,是达雷妥尤单抗和isatuximab等单克隆抗體(tǐ)的靶点。

B细胞成熟抗原 (BCMA)

BCMA优先表达于成熟的B细胞，包括浆细胞。它对B细胞的发育很(hěn)重要,对增殖和生存也很(hěn)关键。BCMA是肿瘤坏死因子受體(tǐ)(TNFR)超家族中的一员,一种细胞表面受體(tǐ),与B细胞激活因子 (BAFF) 和增殖诱导配體(tǐ) (APRIL) 结合。

跨膜激活剂及钙调亲环素配體(tǐ)相互作用(yòng)分(fēn)子(TACI)

TACI 是另一个在 B 细胞亚群和浆细胞上表达的肿瘤坏死因子受體(tǐ)超家族成员。

分(fēn)化簇19 (CD19)

CD19 广泛表达在 B 细胞上, 却较少表达在浆细胞上。据推测, 它可(kě)能(néng)在“骨髓瘤干细胞”上表达。最近通过超分(fēn)辨率显微镜的分(fēn)析发现, CD19更广泛但低水平表达在一部分(fēn)骨髓瘤细胞 (10%-80%) 上。

G蛋白偶联受體(tǐ)C5家族亚型D (GPRC5D)

GPRC5D 是一种孤儿受體(tǐ), 在正常和恶性浆细胞上普遍表达, 但在除毛囊免疫豁免组织外的一般组织上不表达。

Fc受體(tǐ)同系物(wù)5 (FcRh5)

FcRH5, 又(yòu)称FcRL5、IRTA2和CD307, 是一个120 kDa的蛋白, 与经典的Fc受體(tǐ)具有(yǒu)序列同源性。FcRH5在MM细胞和浆细胞上表达, 在正常B细胞上表达较少。

抗體(tǐ)药物(wù)偶联物(wù)

ADC是细胞毒性小(xiǎo)分(fēn)子药物(wù)通过生物(wù)活性连接子 (Linker) 与单克隆抗體(tǐ)偶联, 在与骨髓瘤细胞上相应的靶蛋白结合后, ADC被骨髓瘤细胞内吞, 细胞毒性药物(wù)在骨髓瘤细胞内释放;它们可(kě)以被认為(wèi)是靶向化疗药物(wù)。不同的ADC有(yǒu)不同的靶蛋白、连接子或细胞毒性效应分(fēn)子 (payload) 。

Belantamab mafodotin

迄今為(wèi)止, 临床上最先进的 ADC 是 Belantamab mafodotin, 这是一种抗 BCMA的人源化 IgG1 单克隆抗體(tǐ), 通过非裂解Linker与微管破坏剂单甲基 auristatin-F (MMAF) 偶联。 MMAF 在 G2/M 期阻滞骨髓瘤细胞周期, 诱导细胞凋亡。 ADC 的Fc 區(qū)被无岩藻糖基化, 增强了对天然免疫细胞 Fc 受體(tǐ)的亲和力, 从而增强了免疫介导的识别和消除。 因此, Belantamab mafodotin也可(kě)以被认為(wèi)是免疫疗法。Belantamab mafodotin 的 MMAF 成分(fēn)导致临床上显著的眼毒性：角膜的微囊样上皮改变。角膜病变是最常见的不良事件, 导致剂量减少和延迟, 以及永久停止治疗。因此, 用(yòng)这种新(xīn)型ADC治疗MM患者时, 必须定期做眼科(kē)检查。DREAMM-2 研究表明 Belantamab mafodotin 作為(wèi)单药具有(yǒu)显著的临床疗效, 并于 2020 年在美國(guó)和欧洲获得批准 (剂量為(wèi)每 3 周 2.5 mg/kg) 用(yòng)于治疗四線(xiàn)治疗后 (包括蛋白酶體(tǐ)抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗) 的RRMM患者。

MEDI2228

MEDI2228是另一种靶向BCMA的ADC。细胞毒性部分(fēn)是tesirine, 一种可(kě)与DNA 结合的吡咯并苯并二氮杂 (PBD) 二聚體(tǐ), 通过可(kě)被蛋白酶裂解的Linker, 偶联到抗體(tǐ)上。这种毒素诱导 DNA 链间交联和 DNA 损伤反应。该ADC被设计成专门针对膜结合的BCMA蛋白, 因此其活性不受可(kě)溶性BCMA水平的影响。

AMG 224

ADC AMG 224 是一种靶向BCMA的IgG1 单克隆抗體(tǐ), 与微管蛋白抑制剂 mertansine (也称為(wèi) DM1) 偶联。

CC99712

目前正在Ⅰ期研究 (NCT04036461) 中评估的 ADC CC99712 也是靶向 BCMA。 它的毒性载荷是微管蛋白抑制剂单甲基auristatin E。

TAK-169 和 TAK-573

TAK-169 和 TAK-573 是两种处于早期临床开发阶段的靶向CD38的ADC。TAK-169 与去免疫化志(zhì)贺毒素 A 亚基相连。临床前研究证明, TAK-169在體(tǐ)外高效裂解原代 MM 细胞。目前尚无关于正在进行的Ⅰ期研究 (NCT04017130) 的临床数据。

TAK-573 靶向 CD38的 表位预计不会与目前已批准的抗 CD38 单克隆抗體(tǐ)达雷妥尤单抗 (Daratumumab) 和isatuximab发生交叉反应。它与两个减毒干扰素α2b 分(fēn)子相连。一项人类首次、剂量递增的Ⅰ期试验 (NCT 3215030) 也在评估不同的治疗方案, 目前正在招募患者。早期药代动力學(xué)和免疫學(xué)参数的数据显示, 在所有(yǒu)四个治疗组中MM患者的临床反应有(yǒu)限。

FOR-46

MMAF偶联的ADC FOR-46, 目前正在进行I期剂量递增研究 (NCT03650491) , 针对补體(tǐ)调节蛋白CD46。这种ADC以CD46的肿瘤特异性抗原识别表位為(wèi)靶点, 有(yǒu)效地诱导巨噬细胞。

HDP-101

ADC HDP-101的细胞毒性作用(yòng)是基于一种合成的含绿盖鹅膏的鹅膏菌毒素, 一种RNA聚合酶Ⅱ特异性抑制剂。这种对基因转录和蛋白质合成的抑制与细胞周期无关, 这是一个重要的特性, 因為(wèi)在许多(duō)情况下 大部分(fēn) MM 细胞不增殖。这种罕见的特性可(kě)能(néng)是HDP-101在临床上的一个重要特征。由于其在染色體(tǐ)的位置, RNA聚合酶II经常与TP53在del(17p)中共同缺失。因此, 具有(yǒu)这种高风险特征的MM细胞可(kě)能(néng)对HDP-101高度敏感。有(yǒu)前景的临床前安全性和药物(wù)活性研究数据已被报道, 对RRMM患者进行首次人體(tǐ)I期剂量递增和扩增研究计划于2021年开展。

双特异性抗體(tǐ)

双特异性 TCE 代表了另一种治疗 MM 的方法, 它利用(yòng)了 T 细胞高效的细胞溶解活性。一方面与浆细胞或 B 细胞谱系相关抗原结合, 另一方面通过 CD3 结构域募集 T 细胞, 从而使 T 细胞靠近 MM 细胞, 最终导致颗粒酶和穿孔素分(fēn)泌以及靶细胞凋亡。

AMG 420

最近一项关于BCMA的双特异性T细胞衔接蛋白(BiTE®) AMG 420的研究為(wèi)这种策略的有(yǒu)效性提供了原理(lǐ)证明。与CD19xCD3 BiTE®贝林妥欧单抗 (Blinatumomab) 一样, AMG 420的半衰期较短, 从循环中迅速消除。因此有(yǒu)必要在数周内连续输液, 给患者带来极大的不便。鉴于其他(tā)多(duō)个半衰期更長(cháng)的TCE新(xīn)型药物(wù)正在进行临床研究, 生产厂家没有(yǒu)继续开发AMG 420。在2020年的ASH年会上提交了许多(duō)关于TCE的摘要, 并报告了至少7种新(xīn)TCE的初步临床数据。

Teclistamab

Teclistamab(JNJ-64007957) 是一种人源化双特异性 IgG4 抗體(tǐ), 可(kě)与靶细胞上的 BCMA 和 T 细胞上的 CD3 (BCMA x CD3) 结合。 目前正在I 期研究中进行评估, Teclistamab 有(yǒu)静脉注射和皮下注射两种制剂, 每周给药一次。 由于随访时间有(yǒu)限 (中位随访时间為(wèi)3.9个月) , 这些反应是否持久, 以及高度浆细胞增殖性疾病或髓外病变的患者是否有(yǒu)类似的获益, 仍有(yǒu)待观察。一项II期研究已经启动。

REGN5458

REGN5458是另一种结合BCMA和CD3的TCE, 在一项剂量递增的I期研究中对45例患者进行了评估。REGN5458每周静脉注射一次, 然后进入维持阶段, 每2周注射一次。REGN5458的第二阶段研究目前正在招募患者。

TNB383B

TNB383B是一种BCMA x CD3的完全人源性IgG4抗體(tǐ), 改善了与细胞表面BCMA的结合, 半衰期為(wèi)2-3周, 每 3 周给药一次, 静脉注射给药。对CD3的亲和力下降可(kě)能(néng)是TNB383B 的细胞因子释放综合征 (CRS) 发生率较低的原因。

AMG 701

AMG 701是AMG 420的衍生物(wù), 具有(yǒu)改良的BiTE®结构, 半衰期延長(cháng)至112小(xiǎo)时左右, 适合每周一次给药。

PF-06863135

PF-06863135 是一种 BCMA x CD3 人源化 IgG2a 抗體(tǐ), 正在进行的一项 I 期研究对PF-06863135的皮下制剂进行评估。

CC-93269

这种不对称、双臂、基于人源化IgG 的BCMA x CD3抗體(tǐ)也正在进行I期研究评估。BCMA在浆细胞上的特异性和一致性表达使其成為(wèi)T细胞免疫治疗的理(lǐ)想靶蛋白。然而, 其他(tā)一些细胞表面受體(tǐ)也具有(yǒu)这些特征, 并且正在进行的试验中以TCE為(wèi)目标。这一点特别值得关注, 因為(wèi)有(yǒu)报道称, 在使用(yòng)靶向免疫疗法治疗后, BCMA下调, 甚至BCMA表达不可(kě)逆缺失。

Talquetamab

Talquetamab是一种 GPRC5D x CD3 TCE, 已在一项剂量递增的I期研究中进行了评估, 研究通过静脉注射和皮下注射给药。

Cevostamab

这种基于 FcRH5 x CD3 人源化 IgG 的 TCE 正在 I 期剂量递增和扩增试验 (NCT03275103) 中进行评估。FcRH5 在 MM 细胞和浆细胞上表达, 在正常B细胞上表达较少。

嵌合抗原受體(tǐ)T细胞疗法

CAR T 细胞已成為(wèi)一种极具前景的癌症治疗新(xīn)方法。以CD19為(wèi)靶点的CAR T细胞在B细胞恶性肿瘤如侵袭性淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病中首次获得成功。主要的毒性反应是CRS、免疫效应细胞相关的神经毒性综合征 (ICANS) 和血细胞减少症, 这些毒性反应可(kě)能(néng)会持续一段时间。最近在开发用(yòng)于治疗 MM 的 CAR T 细胞方面取得了进展。CAR T细胞通过未受刺激的白细胞采集T细胞, 并通过慢病毒或逆转录病毒融合CAR基因获得, 该结构带有(yǒu)识别肿瘤抗原的抗體(tǐ)片段和T细胞受體(tǐ)信号域CD3ζ, 以激活修饰的T细胞 (第一代) 。為(wèi)了进一步加强T细胞的激活, 加入一个 (第二代) 或两个 ( 第三代 ) 共刺激结构域, 通常来自CD28或4-1BB。在體(tǐ)外扩增后, CAR T 细胞在用(yòng)环磷酰胺和氟达拉滨进行淋巴细胞清除化疗后重新(xīn)输注, 以增强修饰的 T 细胞的扩增。在骨髓瘤细胞上已经确定了几个潜在的目标, 其中BCMA的数据最為(wèi)成熟。美國(guó)國(guó)立卫生研究院采用(yòng)BCMA-CD28 CAR进行了首次人體(tǐ)试验。

Idecabtagene vicleucel

已有(yǒu)关于 idecabtagene viceucel (ide-cel, bb2121) 和 ciltacabtagene autoleucel 最新(xīn)的数据报告。

Ciltacabtagene autoleucel

Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel, LCAR-B38M或JNJ-4528) 是一种具有(yǒu)两个BCMA结合域的BCMA-4-1BB构建體(tǐ), 首先在中國(guó)开发。

同种异體(tǐ)嵌合抗原受體(tǐ)T细胞

目前可(kě)用(yòng)的自體(tǐ)CAR T细胞疗法的缺点包括:在目前的临床试验中, 由于患者经过大量预处理(lǐ), 产生CAR - T细胞所需的时间長(cháng), T细胞的活性下降。这一点可(kě)以通过在病程早期预先收集T细胞来部分(fēn)克服。现成的异體(tǐ)CAR T细胞可(kě)能(néng)是一种选择。

Mailankody等人在2020年的ASH会议上展示了首个用(yòng)于RRMM的同种异體(tǐ)BCMA CAR -T细胞研究的初步数据。在这些异體(tǐ)CAR T细胞中, T细胞受體(tǐ)被敲除以避免移植物(wù)抗宿主疾病, CD52被敲除以允许使用(yòng)抗CD52抗體(tǐ)进行选择性和長(cháng)时间的淋巴细胞清除以改善移植。基因编辑是用(yòng)转录激活因子样效应物(wù)核酸酶 (TALEN) 技术进行的。CAR转化的自然杀伤性脐带血细胞可(kě)能(néng)是另一个未来现成的细胞产品的潜在来源。

讨论

随着大量的新(xīn)型免疫治疗方法和治疗策略目前处于临床开发的所有(yǒu)阶段, 包括一些监管机构最近批准的方法和策略, MM的治疗格局可(kě)能(néng)在未来5年迅速发展, 就像大约30年前引入大剂量治疗和自體(tǐ)造血干细胞移植, 或本世纪头十年蛋白酶體(tǐ)抑制剂和免疫调节剂的发展, 以及近年来单克隆抗體(tǐ)的出现, 都是如此。这些新(xīn)型药物(wù)显示出前所未有(yǒu)的单药活性, RRMM患者ORR超过80%, 缓解时间也超过1年, 即使在没有(yǒu)其他(tā)治疗选择的患者中也是如此。然而, 目前还没有(yǒu)III期临床数据集。因此, 在日常临床实践中, 何时以及如何使用(yòng)这些免疫治疗药物(wù)仍有(yǒu)许多(duō)悬而未决的问题。