噬血细胞综合征(HPS)又(yòu)称嗜血细胞性淋巴组织细胞增多(duō)症(HLH)，淋巴瘤是导致HLH的重要病因之一，淋巴瘤相关HLH是由淋巴瘤作為(wèi)主要诱因导致的HLH或在淋巴瘤治疗过程中出现的HLH，根据发生时间的區(qū)别，分(fēn)為(wèi)“淋巴瘤诱导的HLH”和“化疗期合并的HLH”两大类。

為(wèi)了提高血液科(kē)医师和肿瘤科(kē)医师对淋巴瘤相关HLH的认识和理(lǐ)解，中國(guó)抗癌协会淋巴瘤专业委员会组织相关专家制定了《淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中國(guó)专家共识》。

诊断标准

1.淋巴瘤相关HLH诊断标准

目前國(guó)际上没有(yǒu)公认的专门用(yòng)于淋巴瘤HLH的诊断标准。现阶段，关于HLH的诊断仍推荐采用(yòng)國(guó)际组织细胞协会于2004年修订的HLH-2004指南。因此，在具有(yǒu)明确病理(lǐ)诊断的淋巴瘤的基础上，患者符合以下8条指标中的5条时淋巴瘤相关HLH诊断可(kě)以成立：①发热：體(tǐ)温>38.5℃，持续>7d;②脾大;③血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90g/L，血小(xiǎo)板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能(néng)减低所致;④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差;⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞;⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L;⑦NK细胞活性降低或缺如;⑧可(kě)溶性白细胞介素-2受體(tǐ)(sCD25)升高。

2.淋巴瘤相关HLH诊断标准的补充说明

首先，尽管HLH根据病因不同分(fēn)為(wèi)不同的类型，但是针对各种亚型的诊断标准尚未得到广泛公认。因此，HLH-2004诊断指南是目前临床诊断HLH应该遵循的原则。

其次，淋巴瘤疾病本身与HLH在临床特征上有(yǒu)很(hěn)多(duō)交叉重叠之处(如发热、血细胞减少、肝脾肿大、铁蛋白升高、乳酸脱氢酶升高等)，因此判断淋巴瘤患者是否伴发了HLH存在一定的困难，会造成诊断扩大化。在淋巴瘤患者中找到噬血现象可(kě)能(néng)高度提示HLH的发生。

并目，由于HLH的很(hěn)多(duō)临床表现和实验室发现都可(kě)以用(yòng)淋巴细胞和组织细胞浸润组织器官及高细胞因子血症来解释，因此高通量检测HLH相关细胞因子谱，可(kě)以协助鉴别淋巴瘤患者是否同时合并了HLH。sCD25/血清铁蛋白比值显著升高也是诊断淋巴瘤相关HLH的手段之一。

治疗

(一)诱导治疗

1.HLH-94治疗方案：

目前广泛应用(yòng)的标准HLH治疗方案是HLH-94或HLH-04方案，由國(guó)际组织细胞协会分(fēn)别与1994年制定，2004年修订。HLH-94方案的诱导治疗包括地塞米松，依托泊苷(VP-16)，以及鞘内注射甲氨蝶吟和地塞米松。

HLH-04是基于HLH-94的重新(xīn)修订，将环袍素A(CsA)提前至诱导期与VP-16同时使用(yòng)。该诱导方案中VP-16的剂量為(wèi)每次150mg/m2。若患者體(tǐ)重<10kg，VP-16剂量也可(kě)按5mg/kg来计算。

由于青少年/成人对依托泊昔的需求量和耐受性均相对较低，对于VP-16的使用(yòng)建议进行了年龄相关性调整，15岁以下患者75～150mg/m2，15～39岁患者75～100mg/m2，40岁以上患者50～75mg/m2。在年長(cháng)患者中减低VP-16用(yòng)量使患者在治疗过程中有(yǒu)更好的耐受性并且不影响疗效。地塞米松：第1～2周10mg•m-2•d-1，第3～4周5mg•m-2•d-1，第5～6周2.5mg•m-2•d-1，第7周1.25mg•m-2•d-1，第8周减量至停药，给予口服或静脉注射均可(kě)，后者為(wèi)初始治疗的首选。

类似HLH-94的治疗方案(调整剂量及用(yòng)药时间)常常可(kě)以个體(tǐ)化的应用(yòng)于不同状态的患者。根据HLH-94和HLH-04治疗方案的前瞻性临床研究结果和國(guó)际组织细胞协会的最新(xīn)意见，在淋巴瘤相关HLH患者不推荐使用(yòng)HLH-04方案作為(wèi)诱导治疗手段。

2.DEP方案：

DEP方案是一种由脂质體(tǐ)多(duō)柔比星、VP-16和甲泼尼龙组成的联合化疗方案。起始剂量為(wèi)脂质體(tǐ)多(duō)柔比星25mg•m-2•d-1 d1,VP-16 10mg•m-2•d-1 d1(年龄剂量调整原则可(kě)参照诱导治疗方案)，甲泼尼龙15mg•kg-1•d-1 d1～3，0.75mg•kg-1•d-1 d4～7，0.25mg•kg-1•d-1 d8～10维持至下一疗程。该方案每2周重复一次，第2次及以后重复时，甲泼尼龙起始剂量可(kě)改為(wèi)2mg•kg-1•d-1 。DEP方案可(kě)用(yòng)于淋巴瘤相关HLH的初始诱导治疗，也可(kě)用(yòng)于对HLH-94方案无应答(dá)的难治性患者。

(二)分(fēn)层治疗策略

对于淋巴瘤相关HLH的治疗应该先针对HLH还是先针对淋巴瘤，目前尚无循证學(xué)依据，需根据患者的不同状况决定。

对于“淋巴瘤诱导的HLH”患者，推荐在开始肿瘤特异性治疗之前采用(yòng)HLH-94或DEP方案控制HLH。HLH一旦得到初步控制，应积极过渡到原发病治疗(即标准的淋巴瘤化疗)，有(yǒu)条件的患者可(kě)以考虑进行造血干细胞移植(HSCT)。对于“化疗期合并的HLH”患者，应暂停正在进行的化疗，给予针对性的抗感染治疗，对于重症患者可(kě)给予剂量调整的VP-16联合激素(类HLH-94方案)治疗。而对于淋巴瘤进展和感染同时存在的HLH患者，在积极给予有(yǒu)效抗感染措施的基础上，针对HLH和淋巴瘤的治疗不应该被延误。

(三)HSCT

HSCT可(kě)以用(yòng)于侵袭性淋巴瘤导致的HLH以及复发/难治性淋巴瘤相关HLH。即使患者的确切病因并末明确，当确诊HLH时也应开始寻找供者，因為(wèi)发病至移植的时间是一个影响HLH进展和死亡的因素。

移植应尽可(kě)能(néng)在患者药物(wù)治疗达到临床缓解后及时进行。对于药物(wù)治疗后达到完全缓解的淋巴瘤相关HLH患者，可(kě)以考虑进行自體(tǐ)HSCT;对于药物(wù)治疗后仅达到部分(fēn)缓解的淋巴瘤相关HLH患者，或即使达到完全缓解，但淋巴瘤病理(lǐ)类型属于高度侵袭性的患者，可(kě)以考虑进行异基因HSCT。符合上述条件的患者即使只有(yǒu)单倍體(tǐ)供者，在有(yǒu)条件的移植单位也可(kě)以积极进行。

(四)支持治疗

HLH患者常常合并感染和多(duō)脏器功能(néng)的受累。支持治疗的准则应与正在进行HSCT患者的标准相似，包括预防卡氏肺抱子虫肺炎及真菌感染、静脉补充免疫球蛋白和防范中性粒细胞减少症。任何新(xīn)出现的发热，需考虑HLH复发以及机会性感染的可(kě)能(néng)，并予经验性广谱抗生素治疗。

HLH患者由于严重的血小(xiǎo)板减少和凝血功能(néng)异常，自发性出血的风险很(hěn)高。治疗期间的目标是将血小(xiǎo)板计数维持在50×109/L以上。对于急性出血患者应输注血小(xiǎo)板、新(xīn)鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物(wù)，必要时需要补充活化、Ⅶ因子。重组人血小(xiǎo)板生成素(rhTPO)也可(kě)在HLH治疗期间用(yòng)于提高血小(xiǎo)板计数水平。

由于炎症反应或可(kě)能(néng)的药物(wù)毒性损害，患者可(kě)能(néng)在疾病过程中出现或发展為(wèi)心功能(néng)、肝功能(néng)、肾功能(néng)等多(duō)脏器功能(néng)不全。因此，在诊断时应充分(fēn)评估患者的脏器储备功能(néng)，并给予对症支持治疗，严密监测脏器功能(néng)。

(五)疗效评价

HLH诱导治疗期间，建议每2周评估一次疗效。疗效评价的主要指标包括sCD25、血清铁蛋白、血细胞计数、三酰甘油、噬血现象、意识水平(有(yǒu)CNS-HLH者)。(1)完全应答(dá)(CR)：上述所有(yǒu)指标均恢复正常范围。(2)部分(fēn)应答(dá)(PR)：≥2项症状-实验室指标改善25%以上，个别指标需达到以下标准：①sCD25水平下降1/3以上;②铁蛋白和三酰甘油下降25%以上;③不输血情况下：中性粒细胞<0.5×109/L者需上升100%并>0.5×109/L，中性粒细胞0.5～2.0×109/L者需增加100%并恢复正常;④丙氨酸转氨酶>400U/L者，需下降50%以上。淋巴瘤疗效评估手段及周期，参照淋巴瘤诊疗指南或诊治专家共识。