病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少的发病机制与治疗进展

　　病毒性肝炎在我國(guó)相当常见，乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染者分(fēn)别為(wèi) 2000 万和 560 万。肝炎患者的血小(xiǎo)板减少发生率為(wèi) 10.6%-17.7%，HCV 比 HBV 更易发生血小(xiǎo)板减少(发生率分(fēn)别為(wèi) 17.7% 与 13.1%)。美國(guó)大规模统计资料显示，HCV 患者的免疫性血小(xiǎo)板减少症发生率為(wèi) 30.2/10万，而在无病毒性肝炎者為(wèi) 18.5/10万。

　　另一方面，免疫性血小(xiǎo)板减少症患者肝炎病毒感染率也高于其他(tā)人群，20%的免疫性血小(xiǎo)板减少症患者伴随 HCV 感染。我國(guó)有(yǒu)學(xué)者报告，免疫性血小(xiǎo)板减少症患者的 HBsAg 阳性率為(wèi) 14.7%，健康对照组為(wèi) 9.5%。

　　鉴于肝炎病毒感染与血小(xiǎo)板减少密切相关，美國(guó)血液學(xué)会原发免疫性血小(xiǎo)板减少症 (ITP) 诊治指南与國(guó)际 ITP 共识一致推荐对年長(cháng)的血小(xiǎo)板减少患者常规进行肝炎病毒检测。病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少与免疫性血小(xiǎo)板减少症在发病机制与治疗上既有(yǒu)相同之处，又(yòu)有(yǒu)很(hěn)大的區(qū)别。

　　这个问题尚未引起足够的重视。临床医生往往简单地参照免疫性血小(xiǎo)板减少症方案对病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少患者进行治疗。近年来在病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少的机制与治疗研究上取得了一些重要进展，综述如下。

　　一、病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少的发病机制

　　病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少的机制比较复杂，除并发免疫性血小(xiǎo)板减少症外，还与多(duō)种因素有(yǒu)关。

　　1.免疫性血小(xiǎo)板破坏：肝炎病毒(特别是 HCV)感染可(kě)引起机體(tǐ)免疫系统紊乱，产生自身抗體(tǐ)并诱发混合型冷球蛋白血症、干燥综合征、关节炎与自身免疫性血小(xiǎo)板减少等自身免疫性疾病。

　　Panzer 等用(yòng)直接单克隆抗體(tǐ)俘获血小(xiǎo)板抗原技术 (MAIPA) 检测了 48 例 HCV 患者的抗血小(xiǎo)板膜糖蛋白 (GP) 抗體(tǐ)，阳性率达 66%(以抗 GPⅢa 為(wèi)主)，抗病毒治疗后抗體(tǐ)减少或消失。这表明 HCV 与抗血小(xiǎo)板膜 GP 抗體(tǐ)的产生直接相关。

　　有(yǒu)人进一步研究其分(fēn)子机制发现，HCV 能(néng)与血小(xiǎo)板膜 CD81 受體(tǐ)特异性结合形成新(xīn)的抗原，机體(tǐ)产生的抗 HCV- CD81 复合物(wù)抗體(tǐ)导致血小(xiǎo)板破坏。此外，Zhang 等通过噬菌體(tǐ)展示肽库扫描技术发现 HCV 的 coreenvelope 1 结构与血小(xiǎo)板 GPⅢa 的 49-66 氨基酸序列有(yǒu)高度的同源性，HCV 血小(xiǎo)板减少患者的血清与 core envelope 1 高亲和性结合。

　　他(tā)们在动物(wù)实验中证实，NZB/WFI 小(xiǎo)鼠在注射重组 core envelope 1 蛋白后产生了相应抗體(tǐ)，同时发生血小(xiǎo)板减少。这说明 HCV 的 core envelope 1 通过与血小(xiǎo)板 GPllla49-66 的类似结构，产生抗血小(xiǎo)板的交叉抗體(tǐ)，引起血小(xiǎo)板减少。

　　2.肝炎病毒对骨髓的抑制：E1 Barbary 等在慢性 HCV 感染者的骨髓體(tǐ)外短期巨核前體(tǐ)细胞培养中发现，巨核细胞集落形成单位 (CFU-meg) 受到抑制，且抑制程度与血小(xiǎo)板计数以及血清 TPO 水平呈正相关。de Almeida 等研究结果表明，60% 的 HCV 感染者有(yǒu)血小(xiǎo)板减少，而阴性者仅 35% 有(yǒu)血小(xiǎo)板减少，这表明 HCV 与血小(xiǎo)板减少直接有(yǒu)关。

　　3.脾功能(néng)亢进：慢性肝炎患者往往伴有(yǒu)不同程度的脾脏肿大，在合并肝硬化时更為(wèi)显著。门脉高压所致的脾脏淤血是脾脏肿大的主要原因。大量血小(xiǎo)板在脾脏淤滞，同时脾功能(néng)亢进时单核一巨噬细胞增生活跃，吞噬血小(xiǎo)板能(néng)力增强。肝炎患者的脾脏大小(xiǎo)与外周血血小(xiǎo)板计数往往呈负相关。

　　長(cháng)期以来人们一直认為(wèi)脾功能(néng)亢进是病毒性肝炎患者血小(xiǎo)板减少的主要原因，但有(yǒu)些患者无明显脾肿大，而大约 1/3 脾肿大患者的血小(xiǎo)板计数基本正常，部分(fēn)患者在脾切除后血小(xiǎo)板计数也未能(néng)恢复正常，因此脾肿大并不是肝炎患者血小(xiǎo)板减少的唯一原因。

　　4.TPO 合成减少：TPO 主要由肝细胞合成。TPO 通过与骨髓巨核细胞系的 TPO 受體(tǐ) (c-Mp1) 结合，促进巨核细胞的生長(cháng)、成熟以及血小(xiǎo)板生成。肝细胞合成 TPO 减少导致了外周血血小(xiǎo)板的减少。在肝脏破坏或肝细胞功能(néng)受损时 TPO 水平与血小(xiǎo)板计数均明显低于正常，并与肝脏受损程度相关。

　　Olariu 等对 HCV 伴血小(xiǎo)板减少患者进行了综合分(fēn)析，发现在血小(xiǎo)板轻度减少时以血小(xiǎo)板免疫性破坏為(wèi)主，而血小(xiǎo)板严重减少往往是由于血小(xiǎo)板免疫性破坏与骨髓巨核细胞抑制共同作用(yòng)的结果，血小(xiǎo)板减少的程度与肝酶水平、病毒负荷以及肝纤维化密切相关。

　　二、病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少的临床特点

　　病毒性肝炎伴血小(xiǎo)板减少相当常见，主要发生在中老年患者。血小(xiǎo)板计数通常為(wèi)轻或中度降低，仅个别患者低至 10×109/L。血小(xiǎo)板减少的程度与肝脏损害以及纤维化的严重性直接相关。病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少的临床表现与免疫性血小(xiǎo)板减少症相同，以皮肤瘀点瘀斑、鼻出血与齿龈出血為(wèi)主。

　　一般认為(wèi)，HCV 并发 ITP 患者的出血可(kě)能(néng)性低于不伴 HCV 者，但发生严重出的患者比例 (25%) 高于后者(10%) 。我國(guó)的资料显示这两组患者在血小(xiǎo)板计数与出血程度上没有(yǒu)差异。

　　三、病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少的治疗

　　ITP 的治疗较為(wèi)单一并已规范化。由于病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少牵涉到肝炎与血小(xiǎo)板减少两方面的问题，对其中一方面的治疗可(kě)能(néng)加重另一方面的病情，临床医生往往处于两难的选择，增加了治疗上的困难。

　　1.糖皮质激素：糖皮质激素是 ITP 的主要一線(xiàn)药物(wù)，但对病毒性肝炎伴 ITP 患者的效果相对较差，有(yǒu)效率约 50%。長(cháng)期使用(yòng)糖皮质激素会使肝炎病毒复制趋于活跃，加重肝脏损害。

　　Rajan 等用(yòng)泼尼松治疗 HCV 阳性血小(xiǎo)板减少患者，7 例患者中有(yǒu) 6 例 HCV 病毒数量增加伴肝酶升高，2 例有(yǒu)血清胆红素增高。因此临床医生对病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少患者采用(yòng)糖皮质激素治疗应慎重考虑，对血小(xiǎo)板计数≥30×109/L 且出血倾向不严重的患者尽量避免应用(yòng)糖皮质激素。

　　2.静脉丙种球蛋白 (IVIG)：IVIG 抑制单核巨噬细胞清除包被抗體(tǐ)血小(xiǎo)板的作用(yòng);按 ITP 常规剂量 1.0 g.kg-1.d-1，连用(yòng) 2d，可(kě)使 2/3 的病毒性肝炎伴 ITP 患者血小(xiǎo)板数上升，但仅维持 1-2 周，故主要适用(yòng)于重症患者。

　　3.免疫抑制剂：用(yòng)于治疗慢性 ITP 的免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、CsA、霉酚酸酯、利妥昔单抗)均对肝脏有(yǒu)毒性作用(yòng)，并可(kě)能(néng)促使肝炎病毒复制。

　　这类药物(wù)不推荐作為(wèi)病毒性肝炎伴 ITP 患者的常规治疗，仅用(yòng)于有(yǒu)明显出血的顽固性病例。脾切除对部分(fēn)顽固性病毒性肝炎伴 ITP 患者有(yǒu)效，但应结合肝功能(néng)、肝硬化与门脉高压等因素综合考虑后再确定是否需要手术。

　　4.抗肝炎病毒治疗：干扰素α通过增加机體(tǐ) NK 细胞的数量与功能(néng)抑制肝炎病毒的复制，具有(yǒu)抗病毒、免疫调节和抗肝纤维化作用(yòng)，是目前治疗慢性病毒性肝炎首选的药物(wù)之一。干扰素α主要通过加强肝炎病毒的灭活与减轻肝脏炎症反应，有(yǒu)助于血小(xiǎo)板生成的恢复。但干扰素本身对骨髓有(yǒu)直接抑制作用(yòng)，可(kě)引起血小(xiǎo)板减少。

　　因此干扰素对病毒性肝炎伴 ITP 是一把双刃剑。部分(fēn)活动性肝炎患者因血小(xiǎo)板水平过低不适合抗病毒治疗或在抗病毒治疗过程中因血小(xiǎo)板减少不得不减量或停药。Iga 等用(yòng)干扰素α治疗 22 例 HCV 并发 ITP 患者，其中 12 例患者 HCV RNA 水平降低、肝功能(néng)改善，同时血小(xiǎo)板计数升高;其他(tā) 10 例未见抗病毒效果患者的血小(xiǎo)板减少加重。

　　这说明干扰素α只有(yǒu)在发挥抗病毒作用(yòng)的同时才能(néng)使血小(xiǎo)板计数增高。也有(yǒu)人提出，较長(cháng)时间 (24 周) 干扰素治疗升高血小(xiǎo)板的作用(yòng)效果比短时间(4-16 周)用(yòng)药更明显，疗效持续时间也更長(cháng)。值得注意的是，干扰素在个别患者可(kě)能(néng)造成严重的血小(xiǎo)板减少与出血，停药后可(kě)恢复正常。

　　此外，利巴韦林也是一种广泛应用(yòng)的抗病毒药物(wù)。干扰素与利巴韦林联合用(yòng)药有(yǒu)协同作用(yòng)，已成為(wèi)病毒性肝炎标准的治疗方案，在多(duō)数患者可(kě)以有(yǒu)效地清除病毒。综合分(fēn)析资料表明，单用(yòng)普通干扰素对慢性 HCV 患者的持续病毒學(xué)应答(dá)率 (sustained virological response，SVR) 為(wèi) 14%，单用(yòng)聚乙二醇干扰素患者的 SVR 為(wèi) 31%，而干扰素与利巴韦林联合用(yòng)药患者的 SVR 达 55%。

　　5.TPO 类似物(wù)：血小(xiǎo)板白身抗體(tǐ)不仅造成血小(xiǎo)板过度破坏，还可(kě)导致骨髓巨核细胞增殖和成熟障碍，使血小(xiǎo)板生成减少。TPO 通过刺激巨核细胞成熟增殖与血小(xiǎo)板生成使外周血血小(xiǎo)板数增加。目前主要有(yǒu)两种 TPO 类似物(wù)，一种為(wèi)重组的肽體(tǐ)制剂罗米司亭 (romiplostim)，另一种為(wèi)小(xiǎo)分(fēn)子非肽类似物(wù)艾曲波帕 (eltrombopag)。

　　这两个药物(wù)均已成為(wèi)慢性 ITP 重要的治疗药物(wù)。TPO 类似物(wù)对病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少也同样有(yǒu)效，使得一些因血小(xiǎo)板减少无法用(yòng)抗病毒药物(wù)的患者能(néng)接受治疗。

　　McHutchison 等用(yòng)三种剂量 (30、50、75 mg) 艾曲波帕治疗 HCV 血小(xiǎo)板减少，4 周后分(fēn)别有(yǒu) 75%、79% 与 95% 的患者血小(xiǎo)板计数明显上升，分(fēn)别有(yǒu) 36%、53% 与 65% 的患者完成了干扰素与利巴韦林联合抗病毒治疗;而在未服用(yòng)艾曲波帕对照组中仅 6% 患者完成抗病毒治疗。

　　在一个最新(xīn)的多(duō)中心、随机对照与双盲法的Ⅲ期临床研究中，HCV 合并血小(xiǎo)板减少的患者服用(yòng)艾曲波帕或安慰剂，同时给予聚乙二醇化干扰素 a2a 与利巴韦林(ENABLE 1 方案)或聚乙二醇化干扰素α2b 与利巴韦林(ENABLE 2 方案)，结果 ENABLE 1 治疗组 6g% 的患者 PLT 增高至 50×l09/L，未用(yòng)艾曲波帕的对照组仅為(wèi) 15%;ENABLE 2 治疗组的 81% 患者血小(xiǎo)板数持续增高，对照组為(wèi) 23%。此外，ENABLE 1 治疗组与 ENABLE 2 组各有(yǒu) 23% 与 1g% 的患者 HCV 病毒被控制，而对照组分(fēn)别為(wèi) 14% 与 13%。这个结果清楚地表明，艾曲波帕升高血小(xiǎo)板的作用(yòng)使原本不适合抗病毒治疗的患者可(kě)以接受干扰素治疗，提高了抗 HCV 的有(yǒu)效性，但个别患者因肝酶升高而被迫停药。美國(guó) FDA 最近已正式批准艾曲波帕用(yòng)于慢性 HCV 血小(xiǎo)板减少。

　　四、结语

　　病毒性肝炎易并发血小(xiǎo)板减少，而相当一部分(fēn) ITP 患者的发病与病毒性肝炎有(yǒu)关，因此对成人 ITP 患者均应做肝炎病毒的检测。病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少的发病机制比 ITP 复杂，也增加了治疗的困难，需要从抗病毒与治疗血小(xiǎo)板减少两方面考虑，这两种治疗往往相互矛盾。

　　临床医生应重视病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少与 ITP 在治疗上的區(qū)别，根据患者的肝脏损害程度、病毒负载量、血小(xiǎo)板水平、出血严重程度与药物(wù)不良反应等多(duō)种因素进行个體(tǐ)化处理(lǐ)。TPO 类似物(wù)与抗病毒药物(wù)联合治疗具有(yǒu)较好的效果，将会成為(wèi)病毒性肝炎血小(xiǎo)板减少治疗的主要方法。