Blood：如何治疗难治性免疫性血小(xiǎo)板减少

　　美國(guó)的 Cuker 教授在 BLOOD 杂志(zhì)上发文(wén)总结了自己治疗儿童和成人原发性免疫性血小(xiǎo)板减少(ITP)的经验，主要针对脾切除无反应、或不能(néng)耐受脾切除、或不愿意脾切除的患者的治疗。

　　ITP 的治疗分(fēn)為(wèi)挽救性治疗和维持治疗，挽救治疗的目的是使活动性出血、高出血风险或需要大手术治疗患者的血小(xiǎo)板快速升高。挽救治疗时以血小(xiǎo)板快速升高反应作為(wèi)优先考虑，治疗反应持续性、患者是否方便、安全和耐受性作為(wèi)次要考虑。维持治疗的目的是获得持续治疗反应，尽量减少短期和長(cháng)期毒性。表 1 列出了挽救治疗和维持治疗的目的和标准治疗方案。

　　表 1 挽救性和维持治疗的目的和标准治疗选择

　　什么是难治性 ITP?

　　IWG 中难治性 ITP 的定义是：脾切除后复发或是对脾切除无反应、需要其它治疗减少明显的出血风险。ASH 的 ITP 指南支持这一定义，脾切除目前仍是最确切的治愈 ITP 手段，長(cháng)期完全血小(xiǎo)板反应率 60%～70%。

　　不过该定义有(yǒu)其局限性，首先不适用(yòng)于某些人群，如儿童，明显并发症者和不愿接受脾切除者，IWG 也承认无针对儿童难治性 ITP 的共识定义。其次，IWG 定义规定必需因出血症状或可(kě)能(néng)的高危出血风险而接受治疗。可(kě)以想象某些患者脾切除失败后，其治疗适应症可(kě)能(néng)不仅仅是出血症状，还可(kě)以是健康相关的生活质量(HRQoL)。第三 IWG 定义中没有(yǒu)包括对挽救性治疗难治的疾病。

　　鉴于以上原因，Cuker 教授采用(yòng)更宽泛的难治性定义，包括脾切除后仍需要治疗以减轻出血风险的患者，此外还包括不愿意或不能(néng)脾切除的患者，以及主要治疗目标是改善 HRQoL 的患者。

　　对维持治疗难治的 ITP

　　图 1 描述了 Cuker 教授对难治或不适合脾切除的患者所采用(yòng)的治疗方法。重点包括重新(xīn)评估诊断，考虑是否需要治疗，分(fēn)层治疗，联合治疗。

　　图 1 难治性 ITP 的诊疗方法

　　1. 重新(xīn)评估诊断

　　ITP 的诊断缺少金标准，最有(yǒu)力的证据是标准治疗后血小(xiǎo)板改善。治疗无反应时应重新(xīn)评估诊断，排除非免疫因素引起的血小(xiǎo)板减少和继发性 ITP。有(yǒu)必要人工血小(xiǎo)板计数，因為(wèi)自动血细胞计数仪可(kě)误将大的或聚集的血小(xiǎo)板分(fēn)成其它血细胞成分(fēn)，导致血小(xiǎo)板计数被低估，可(kě)能(néng)对治疗产生错误影响。

　　2. 观察

　　与 ASH 指南一致，Cuker 教授推荐多(duō)数无症状成人患者脾切除后血小(xiǎo)板 20~30×109/L 时只需观察，不必治疗，前瞻性研究证实此类患者无出血相关死亡，但如果血小(xiǎo)板<30×109/L，出血相关死亡率 36.7%。从事某些职业的患者如运动、或需要抗血栓治疗时，此时血小(xiǎo)板计数宜>30×109/L。

　　血小(xiǎo)板<30×109/L，但几乎没有(yǒu)出血、非常关注治疗副作用(yòng)的患者则也不必积极治疗，这一点对儿童特别重要，他(tā)们通常出血风险低，即便是严重持续的血小(xiǎo)板减少。对无症状或症状轻微的儿童，观察可(kě)能(néng)是最恰当的治疗，就如病例 1 如示。对此类人群做治疗决定时要优先考虑出血症状和 HRQoL(图 1)。

　　3. 分(fēn)层治疗

　　难治性 ITP 患者需要治疗维持血小(xiǎo)板计数稳定时，治疗方法很(hěn)多(duō)，Cuker 教授根据有(yǒu)效性、安全性和证据质量将其分(fēn)成三个层次：第一层次的治疗证据充分(fēn)，治疗指征明确，而第三层次治疗的有(yǒu)效性、安全性不确定，证据也不充分(fēn)。

　　根据患者年龄、并发症、是否可(kě)以拿(ná)到药物(wù)、花(huā)费和患者偏好来选择治疗，在进入下一层次治疗前務(wù)必将上一层次的所有(yǒu)治疗全部使用(yòng)。如果单药治疗不能(néng)获得血小(xiǎo)板持续治疗反应，应考虑不同作用(yòng)机制的药物(wù)联合治疗。

　　病例 1

　　一名 10 岁男性 5 个月前因皮肤瘀点瘀斑、鼻衄及血小(xiǎo)板计数 5×109/L 而诊断原发性免疫性血小(xiǎo)板减少(ITP)，静脉免疫球蛋白 G(IgG)治疗有(yǒu)短暂反应，2 周后再次鼻衄，接受短程口服激素治疗，血小(xiǎo)板暂时上升，鼻衄停止。停用(yòng)激素后偶有(yǒu)皮肤瘀点瘀斑，血小(xiǎo)板现 13×109/L，ITP 并不影响患者活动。

　　过去 3 个月里该患一直处于观察状态，除了皮肤瘀点瘀斑，没有(yǒu)其它出血症状，血小(xiǎo)板波动于 10～30×109/L。不久就要开始足球季了，患者希望血小(xiǎo)板能(néng)进一步提升以保证其参与足球运动。

　　1. 第一层次

　　(1)低剂量糖皮质激素

　　对标准挽救治疗剂量(强的松 1 mg/kg/d，地塞米松 40 mg/d × 4)的糖皮质激素高反应者很(hěn)少采用(yòng)低剂量强的松(≤ 5 mg/d)仍能(néng)维持血小(xiǎo)板稳定。低剂量激素長(cháng)期耐受性很(hěn)好，但仍不可(kě)避免累积毒性风险，包括體(tǐ)重增加、糖尿病、高血压、骨密度降低以及白内障(表 2)。毒性监测包括定期骨密度检查，还需补充钙剂和维生素 D，经常负重锻炼以减少骨质疏松风险。

　　表 2 第一梯度治疗选择

　　(2)利妥昔单抗

　　利妥昔单抗是抗 CD20 抗體(tǐ)，能(néng)去除 B 淋巴细胞，研究显示无论是否接受过脾切除，有(yǒu)效率為(wèi) 63%，治疗中位反应时间 5.5 周，治疗反应持续时间 11 个月。另有(yǒu)研究显示完全反应者且 1 年后复发者可(kě)能(néng)对利妥昔单抗再治疗仍有(yǒu)反应。不过利妥昔单抗治疗 ITP 的最佳剂量仍未明确。Cuker 教授采用(yòng) 375 mg/m2 每周一次共 4 周，但更低剂量的治疗也可(kě)能(néng)有(yǒu)效(表 2)。

　　利妥昔单抗通常耐受较好，毒性包括输注反应、血清病、免疫抑制延長(cháng)、多(duō)发脑白质病(PML)。治疗前应行乙肝病毒检查，因為(wèi)有(yǒu)病毒再激活可(kě)能(néng)。Cuker 教授通常对乙肝患者不采用(yòng)利妥昔单抗治疗，如果第一层次其它治疗无反应或不适合时，在抗病毒基础上使用(yòng)利妥昔单抗。开始利妥昔单抗治疗前先对患者实施免疫计划，因為(wèi)该药削弱疫苗反应时间可(kě)达 6 个月。

　　(3)促血小(xiǎo)板生成素受體(tǐ)兴奋剂

　　促血小(xiǎo)板生成素受體(tǐ)兴奋剂(TRAs)与促血小(xiǎo)板生成素受體(tǐ)结合，刺激巨核细胞成熟和血小(xiǎo)板产生。二种 TRAs，罗米思亭和艾曲波帕都已获 FDA 批准。Cuker 教授没有(yǒu)使用(yòng)重组人促血小(xiǎo)板生成素的经验。

　　罗米司亭一周一次皮下注射，开始剂量 1 μg/kg，每周提高 1 μg/kg(最大剂量 10 μg/kg)，直至血小(xiǎo)板 ≥ 50×109/L。随机研究显示脾切除患者，总治疗反应率和持续治疗反应率分(fēn)别為(wèi) 79% 和 38%，罗米司亭能(néng)减少出血、改善 HRQoL，其它研究中也证实了这一结果。罗米司亭尚未获批用(yòng)于儿童，但初步数据显示可(kě)能(néng)是安全有(yǒu)效的。

　　艾曲波帕每天一次口服，开始剂量為(wèi) 50 mg/d(东亚人、肝功不全、1～5 岁儿童為(wèi) 25 mg/d)，剂量最大 75 mg/d，争取血小(xiǎo)板 ≥ 50×109/L。研究显示持续血小(xiǎo)板治疗反应在脾切除患者為(wèi) 51%，能(néng)减少出血和其它升血小(xiǎo)板药物(wù)使用(yòng)。FDA 根据 PETIT 研究批准艾曲波帕用(yòng)于其它药物(wù)或脾切除无反应、≥ 1 岁慢性 ITP 患者，该研究中 36%～40% 艾曲波帕治疗的儿童血小(xiǎo)板维持在 ≥ 50×109/L。

　　TRAs 通常耐受良好，不过有(yǒu)研究显示患者可(kě)能(néng)出现骨髓网状纤维增加，没有(yǒu)相关研究明确儿童是否会出现骨髓纤维化。TRAs 可(kě)能(néng)会增加血栓发生率，但研究未能(néng)证实。TRAs 停用(yòng)后，血小(xiǎo)板计数通常会下降至基線(xiàn)，但有(yǒu)些患者停用(yòng)后也能(néng)保持血小(xiǎo)板在较高水平。艾曲波帕还可(kě)能(néng)发生肝毒性，因此需监测肝功能(néng)。

　　患者开始艾曲波帕治疗以期获得更高的血小(xiǎo)板计数，治疗后血小(xiǎo)板波动于 95～200×109/L，计 4 个月，停用(yòng)艾曲波帕，血小(xiǎo)板仍持续 ≥ 150×109/L，无需进一步治疗。

　　病例 2

　　一名 64 岁男性 18 个月前诊断原发性 ITP，当时表现為(wèi)皮肤瘀点瘀斑，血小(xiǎo)板 8×109/L，激素治疗反应良好，不过减量后血小(xiǎo)板下降。1 年前接受利妥昔单抗 375 mg/m2 每周一次治疗，共 4 周，无治疗反应。6 个月前，接受脾切除，血小(xiǎo)板术后暂时上升，后又(yòu)降至 10×109/L。

　　艾曲波帕和罗米司亭治疗时血小(xiǎo)板间断升高，但不能(néng)维持，且激素不能(néng)减量，强的松 20 mg/d，血小(xiǎo)板保持在 20～30×109/L。患者因激素而产生失眠，體(tǐ)重增加和烦躁等表现，骨密度检查显示骨量减少。

　　2. 第二层次

　　如第一层次单药不能(néng)维持稳定的血小(xiǎo)板计数，应鼓励患者参加临床研究，如果没有(yǒu)合适的临床研究，则进入第二层次治疗。第二层次药物(wù)多(duō)為(wèi)联合治疗，方案有(yǒu)很(hěn)多(duō)种，但均未被正式研究过。

　　Cuker 教授习惯将不同作用(yòng)机制药物(wù)联合，这样可(kě)能(néng)会产生协同作用(yòng)。例如 TRA 促进血小(xiǎo)板产生，联用(yòng)另一种减少血小(xiǎo)板清除药物(wù)，如低剂量强的松或达那唑，或是联用(yòng)药物(wù)干扰自身抗體(tǐ)产生(如硫唑嘌呤或麦考酚酯)。联合治疗通常能(néng)诱导血小(xiǎo)板快速升高(表 3)。

　　(1)長(cháng)春碱类

　　長(cháng)春碱类药物(wù)(VAs)的治疗证据多(duō)来自上世纪 70～80 年代，研究中采用(yòng)的药物(wù)、剂量、输注数量、维持剂量、对治疗反应的定义也各有(yǒu)不同。虽然最初报告的结果很(hěn)具前景，但持续性差是其致命缺点，而且需要衡量其毒性。因此 Cuker 教授将 VAs 用(yòng)于需要血小(xiǎo)板快速升高、对标准挽救治疗无效的患者，作為(wèi)诱导長(cháng)期缓解 VAs 不是好选择。

　　表 3 第二层次治疗选择

　　(2)氨苯砜

　　1988 年因治疗一例 SLE 血小(xiǎo)板减少有(yǒu)效发现氨苯砜的作用(yòng)，但没有(yǒu)随机研究证实。一项纳入 66 例患者的研究中口服氨苯砜 75～100 mg，50% 患者获得血小(xiǎo)板>50×109/L，超过一半的患者中位反应持续时间 12.5 个月。文(wén)献回顾性研究中总的治疗反应率 40%～75%

　　毒性包括高铁血红蛋白血症、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、过敏、胃肠道反应和 G6PD 缺乏患者易发生溶血，因此男性在治疗前要注意有(yǒu)无 G6PD 缺乏。

　　(3)达那唑

　　达那唑是一种雄激素，反应率 10%～70%，反应的异质性在于使用(yòng)剂量的差别，从 50～800 mg/d。如果患者能(néng)坚持治疗，达那唑的作用(yòng)还是不错的。Cuker 教授认為(wèi)对糖皮质激素治疗有(yǒu)反应的患者对达那唑反应较好，因此以是否激素治疗有(yǒu)反应作為(wèi)选择达那唑治疗的标准。治疗期间需监测肝功能(néng)，对女性较少使用(yòng)达那唑，因其使女性出现男性性征。

　　(4)环磷酰胺

　　环磷酰胺可(kě)静脉使用(yòng)，500～1000 mg/m2 每 3～4 周一次，共 2～3 次，或口服 1～2 mg/kg/d。Cuker 教授并不经常采用(yòng)该药治疗，认為(wèi)其缺少使用(yòng)证据，并可(kě)能(néng)产生長(cháng)期严重后果如恶性肿瘤和不育。接受该药治疗时必需每天饮水超过 2L，预防出血性膀胱炎，同时也要监测血细胞计数。

　　(5)抗代謝(xiè)药物(wù)

　　抗代謝(xiè)药物(wù)如硫唑嘌呤、6- 巯基嘌呤和麦考酚酯都有(yǒu)研究用(yòng)其治疗难治 ITP。硫唑嘌呤在研究中总的治疗反应率 64%，停药后 42% 患者仍保持缓解。6- 巯基嘌呤用(yòng)于儿科(kē)自身免疫性血细胞减少治疗的研究中，治疗反应率 83%，但似乎治疗反应不能(néng)持续。这二种药物(wù)的毒性包括骨髓抑制、肝毒性和胰腺炎。

　　关于麦考酚酯的研究很(hěn)多(duō)。Cuker 教授采用(yòng) 500 mg，2 次 /d 口服，2 周后增量至 1000～1500 mg，2 次 /d，总治疗反应率 50%~60%，不过停药后治疗反应持续时间变化较大。通常该药耐受性较好，主要副作用(yòng)包括头痛和胃肠道症状。

　　(6)环孢素 A

　　只有(yǒu)几个小(xiǎo)型研究阐述了环孢素 A 治疗难治性 ITP 的作用(yòng)，治疗反应率 50%~60%，副作用(yòng)有(yǒu)高血压、肾毒性，甚至发生危胁生命的真菌感染。因此用(yòng)药时要监测血压、肾功能(néng)和血药水平。

　　病例 2 继续

　　该患者开始达那唑治疗，200 mg，2 次 /d 口服，因需要持续罗米司亭 10 μg/kg 每周一次以及强的松 20 mg/d 治疗，将达那唑增至 400 mg，2 次 /d 口服。患者对达那唑耐受很(hěn)好，无转氨酶增高或其它毒性。达那唑治疗 3 个月后，血小(xiǎo)板 60×109/L，接下来 6 周强的松开始减量，仍继续达那唑和罗米司亭治疗，血小(xiǎo)板维持在 40～50×109/L。

　　3. 第三层次

　　极个别的患者出血严重，但第一和第二层次以及联合治疗无反应或不能(néng)耐受，此时推荐参加临床研究，如无合适研究，考虑第三层次治疗(图 1)。第三层次治疗通常反应率低、毒性高;药物(wù)研究规模小(xiǎo)，患者异质性大，很(hěn)难评估药物(wù)疗效。第三层次治疗证据很(hěn)少，也无明确治疗指征，通常只用(yòng)于严重难治性 ITP，且患者曾有(yǒu)过严重或危胁生命的出血。

　　表 4 第三层次治疗方案

　　总结

　　随着现代治疗进展，以利妥昔单抗、TRAs 為(wèi)代表，更多(duō)患者血小(xiǎo)板维持在相对稳定状态，毒性和耐受性良好，不过仍有(yǒu)小(xiǎo)部分(fēn)极為(wèi)难治的患者治疗需要新(xīn)的治疗方法。新(xīn)药如抗 CD40 配體(tǐ)、脾酪氨酸激酶抑制剂以及许多(duō)其它用(yòng)途药物(wù)如地西他(tā)滨、奥塞米韦、西罗莫司和沙利度胺等，现在均在临床研究中。