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Blood:如何治疗难治性免疫性血小(xiǎo)板减少
美國(guó)的 Cuker 教授在 BLOOD 杂志(zhì)上发文(wén)总结了自己治疗儿童和成人原发性免疫性血小(xiǎo)板减少(ITP)的经验,主要针对脾切除无反应、或不能(néng)耐受脾切除、或不愿意脾切除的患者的治疗。
ITP 的治疗分(fēn)為(wèi)挽救性治疗和维持治疗,挽救治疗的目的是使活动性出血、高出血风险或需要大手术治疗患者的血小(xiǎo)板快速升高。挽救治疗时以血小(xiǎo)板快速升高反应作為(wèi)优先考虑,治疗反应持续性、患者是否方便、安全和耐受性作為(wèi)次要考虑。维持治疗的目的是获得持续治疗反应,尽量减少短期和長(cháng)期毒性。表 1 列出了挽救治疗和维持治疗的目的和标准治疗方案。
表 1 挽救性和维持治疗的目的和标准治疗选择
什么是难治性 ITP?
IWG 中难治性 ITP 的定义是:脾切除后复发或是对脾切除无反应、需要其它治疗减少明显的出血风险。ASH 的 ITP 指南支持这一定义,脾切除目前仍是最确切的治愈 ITP 手段,長(cháng)期完全血小(xiǎo)板反应率 60%~70%。
不过该定义有(yǒu)其局限性,首先不适用(yòng)于某些人群,如儿童,明显并发症者和不愿接受脾切除者,IWG 也承认无针对儿童难治性 ITP 的共识定义。其次,IWG 定义规定必需因出血症状或可(kě)能(néng)的高危出血风险而接受治疗。可(kě)以想象某些患者脾切除失败后,其治疗适应症可(kě)能(néng)不仅仅是出血症状,还可(kě)以是健康相关的生活质量(HRQoL)。第三 IWG 定义中没有(yǒu)包括对挽救性治疗难治的疾病。
鉴于以上原因,Cuker 教授采用(yòng)更宽泛的难治性定义,包括脾切除后仍需要治疗以减轻出血风险的患者,此外还包括不愿意或不能(néng)脾切除的患者,以及主要治疗目标是改善 HRQoL 的患者。
对维持治疗难治的 ITP
图 1 描述了 Cuker 教授对难治或不适合脾切除的患者所采用(yòng)的治疗方法。重点包括重新(xīn)评估诊断,考虑是否需要治疗,分(fēn)层治疗,联合治疗。
图 1 难治性 ITP 的诊疗方法
1. 重新(xīn)评估诊断
ITP 的诊断缺少金标准,最有(yǒu)力的证据是标准治疗后血小(xiǎo)板改善。治疗无反应时应重新(xīn)评估诊断,排除非免疫因素引起的血小(xiǎo)板减少和继发性 ITP。有(yǒu)必要人工血小(xiǎo)板计数,因為(wèi)自动血细胞计数仪可(kě)误将大的或聚集的血小(xiǎo)板分(fēn)成其它血细胞成分(fēn),导致血小(xiǎo)板计数被低估,可(kě)能(néng)对治疗产生错误影响。
2. 观察
与 ASH 指南一致,Cuker 教授推荐多(duō)数无症状成人患者脾切除后血小(xiǎo)板 20~30×109/L 时只需观察,不必治疗,前瞻性研究证实此类患者无出血相关死亡,但如果血小(xiǎo)板<30×109/L,出血相关死亡率 36.7%。从事某些职业的患者如运动、或需要抗血栓治疗时,此时血小(xiǎo)板计数宜>30×109/L。
血小(xiǎo)板<30×109/L,但几乎没有(yǒu)出血、非常关注治疗副作用(yòng)的患者则也不必积极治疗,这一点对儿童特别重要,他(tā)们通常出血风险低,即便是严重持续的血小(xiǎo)板减少。对无症状或症状轻微的儿童,观察可(kě)能(néng)是最恰当的治疗,就如病例 1 如示。对此类人群做治疗决定时要优先考虑出血症状和 HRQoL(图 1)。
3. 分(fēn)层治疗
难治性 ITP 患者需要治疗维持血小(xiǎo)板计数稳定时,治疗方法很(hěn)多(duō),Cuker 教授根据有(yǒu)效性、安全性和证据质量将其分(fēn)成三个层次:第一层次的治疗证据充分(fēn),治疗指征明确,而第三层次治疗的有(yǒu)效性、安全性不确定,证据也不充分(fēn)。
根据患者年龄、并发症、是否可(kě)以拿(ná)到药物(wù)、花(huā)费和患者偏好来选择治疗,在进入下一层次治疗前務(wù)必将上一层次的所有(yǒu)治疗全部使用(yòng)。如果单药治疗不能(néng)获得血小(xiǎo)板持续治疗反应,应考虑不同作用(yòng)机制的药物(wù)联合治疗。
病例 1
一名 10 岁男性 5 个月前因皮肤瘀点瘀斑、鼻衄及血小(xiǎo)板计数 5×109/L 而诊断原发性免疫性血小(xiǎo)板减少(ITP),静脉免疫球蛋白 G(IgG)治疗有(yǒu)短暂反应,2 周后再次鼻衄,接受短程口服激素治疗,血小(xiǎo)板暂时上升,鼻衄停止。停用(yòng)激素后偶有(yǒu)皮肤瘀点瘀斑,血小(xiǎo)板现 13×109/L,ITP 并不影响患者活动。
过去 3 个月里该患一直处于观察状态,除了皮肤瘀点瘀斑,没有(yǒu)其它出血症状,血小(xiǎo)板波动于 10~30×109/L。不久就要开始足球季了,患者希望血小(xiǎo)板能(néng)进一步提升以保证其参与足球运动。
1. 第一层次
(1)低剂量糖皮质激素
对标准挽救治疗剂量(强的松 1 mg/kg/d,地塞米松 40 mg/d × 4)的糖皮质激素高反应者很(hěn)少采用(yòng)低剂量强的松(≤ 5 mg/d)仍能(néng)维持血小(xiǎo)板稳定。低剂量激素長(cháng)期耐受性很(hěn)好,但仍不可(kě)避免累积毒性风险,包括體(tǐ)重增加、糖尿病、高血压、骨密度降低以及白内障(表 2)。毒性监测包括定期骨密度检查,还需补充钙剂和维生素 D,经常负重锻炼以减少骨质疏松风险。
表 2 第一梯度治疗选择
(2)利妥昔单抗
利妥昔单抗是抗 CD20 抗體(tǐ),能(néng)去除 B 淋巴细胞,研究显示无论是否接受过脾切除,有(yǒu)效率為(wèi) 63%,治疗中位反应时间 5.5 周,治疗反应持续时间 11 个月。另有(yǒu)研究显示完全反应者且 1 年后复发者可(kě)能(néng)对利妥昔单抗再治疗仍有(yǒu)反应。不过利妥昔单抗治疗 ITP 的最佳剂量仍未明确。Cuker 教授采用(yòng) 375 mg/m2 每周一次共 4 周,但更低剂量的治疗也可(kě)能(néng)有(yǒu)效(表 2)。
利妥昔单抗通常耐受较好,毒性包括输注反应、血清病、免疫抑制延長(cháng)、多(duō)发脑白质病(PML)。治疗前应行乙肝病毒检查,因為(wèi)有(yǒu)病毒再激活可(kě)能(néng)。Cuker 教授通常对乙肝患者不采用(yòng)利妥昔单抗治疗,如果第一层次其它治疗无反应或不适合时,在抗病毒基础上使用(yòng)利妥昔单抗。开始利妥昔单抗治疗前先对患者实施免疫计划,因為(wèi)该药削弱疫苗反应时间可(kě)达 6 个月。
(3)促血小(xiǎo)板生成素受體(tǐ)兴奋剂
促血小(xiǎo)板生成素受體(tǐ)兴奋剂(TRAs)与促血小(xiǎo)板生成素受體(tǐ)结合,刺激巨核细胞成熟和血小(xiǎo)板产生。二种 TRAs,罗米思亭和艾曲波帕都已获 FDA 批准。Cuker 教授没有(yǒu)使用(yòng)重组人促血小(xiǎo)板生成素的经验。
罗米司亭一周一次皮下注射,开始剂量 1 μg/kg,每周提高 1 μg/kg(最大剂量 10 μg/kg),直至血小(xiǎo)板 ≥ 50×109/L。随机研究显示脾切除患者,总治疗反应率和持续治疗反应率分(fēn)别為(wèi) 79% 和 38%,罗米司亭能(néng)减少出血、改善 HRQoL,其它研究中也证实了这一结果。罗米司亭尚未获批用(yòng)于儿童,但初步数据显示可(kě)能(néng)是安全有(yǒu)效的。
艾曲波帕每天一次口服,开始剂量為(wèi) 50 mg/d(东亚人、肝功不全、1~5 岁儿童為(wèi) 25 mg/d),剂量最大 75 mg/d,争取血小(xiǎo)板 ≥ 50×109/L。研究显示持续血小(xiǎo)板治疗反应在脾切除患者為(wèi) 51%,能(néng)减少出血和其它升血小(xiǎo)板药物(wù)使用(yòng)。FDA 根据 PETIT 研究批准艾曲波帕用(yòng)于其它药物(wù)或脾切除无反应、≥ 1 岁慢性 ITP 患者,该研究中 36%~40% 艾曲波帕治疗的儿童血小(xiǎo)板维持在 ≥ 50×109/L。
TRAs 通常耐受良好,不过有(yǒu)研究显示患者可(kě)能(néng)出现骨髓网状纤维增加,没有(yǒu)相关研究明确儿童是否会出现骨髓纤维化。TRAs 可(kě)能(néng)会增加血栓发生率,但研究未能(néng)证实。TRAs 停用(yòng)后,血小(xiǎo)板计数通常会下降至基線(xiàn),但有(yǒu)些患者停用(yòng)后也能(néng)保持血小(xiǎo)板在较高水平。艾曲波帕还可(kě)能(néng)发生肝毒性,因此需监测肝功能(néng)。
患者开始艾曲波帕治疗以期获得更高的血小(xiǎo)板计数,治疗后血小(xiǎo)板波动于 95~200×109/L,计 4 个月,停用(yòng)艾曲波帕,血小(xiǎo)板仍持续 ≥ 150×109/L,无需进一步治疗。
病例 2
一名 64 岁男性 18 个月前诊断原发性 ITP,当时表现為(wèi)皮肤瘀点瘀斑,血小(xiǎo)板 8×109/L,激素治疗反应良好,不过减量后血小(xiǎo)板下降。1 年前接受利妥昔单抗 375 mg/m2 每周一次治疗,共 4 周,无治疗反应。6 个月前,接受脾切除,血小(xiǎo)板术后暂时上升,后又(yòu)降至 10×109/L。
艾曲波帕和罗米司亭治疗时血小(xiǎo)板间断升高,但不能(néng)维持,且激素不能(néng)减量,强的松 20 mg/d,血小(xiǎo)板保持在 20~30×109/L。患者因激素而产生失眠,體(tǐ)重增加和烦躁等表现,骨密度检查显示骨量减少。
2. 第二层次
如第一层次单药不能(néng)维持稳定的血小(xiǎo)板计数,应鼓励患者参加临床研究,如果没有(yǒu)合适的临床研究,则进入第二层次治疗。第二层次药物(wù)多(duō)為(wèi)联合治疗,方案有(yǒu)很(hěn)多(duō)种,但均未被正式研究过。
Cuker 教授习惯将不同作用(yòng)机制药物(wù)联合,这样可(kě)能(néng)会产生协同作用(yòng)。例如 TRA 促进血小(xiǎo)板产生,联用(yòng)另一种减少血小(xiǎo)板清除药物(wù),如低剂量强的松或达那唑,或是联用(yòng)药物(wù)干扰自身抗體(tǐ)产生(如硫唑嘌呤或麦考酚酯)。联合治疗通常能(néng)诱导血小(xiǎo)板快速升高(表 3)。
(1)長(cháng)春碱类
長(cháng)春碱类药物(wù)(VAs)的治疗证据多(duō)来自上世纪 70~80 年代,研究中采用(yòng)的药物(wù)、剂量、输注数量、维持剂量、对治疗反应的定义也各有(yǒu)不同。虽然最初报告的结果很(hěn)具前景,但持续性差是其致命缺点,而且需要衡量其毒性。因此 Cuker 教授将 VAs 用(yòng)于需要血小(xiǎo)板快速升高、对标准挽救治疗无效的患者,作為(wèi)诱导長(cháng)期缓解 VAs 不是好选择。
表 3 第二层次治疗选择
(2)氨苯砜
1988 年因治疗一例 SLE 血小(xiǎo)板减少有(yǒu)效发现氨苯砜的作用(yòng),但没有(yǒu)随机研究证实。一项纳入 66 例患者的研究中口服氨苯砜 75~100 mg,50% 患者获得血小(xiǎo)板>50×109/L,超过一半的患者中位反应持续时间 12.5 个月。文(wén)献回顾性研究中总的治疗反应率 40%~75%
毒性包括高铁血红蛋白血症、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、过敏、胃肠道反应和 G6PD 缺乏患者易发生溶血,因此男性在治疗前要注意有(yǒu)无 G6PD 缺乏。
(3)达那唑
达那唑是一种雄激素,反应率 10%~70%,反应的异质性在于使用(yòng)剂量的差别,从 50~800 mg/d。如果患者能(néng)坚持治疗,达那唑的作用(yòng)还是不错的。Cuker 教授认為(wèi)对糖皮质激素治疗有(yǒu)反应的患者对达那唑反应较好,因此以是否激素治疗有(yǒu)反应作為(wèi)选择达那唑治疗的标准。治疗期间需监测肝功能(néng),对女性较少使用(yòng)达那唑,因其使女性出现男性性征。
(4)环磷酰胺
环磷酰胺可(kě)静脉使用(yòng),500~1000 mg/m2 每 3~4 周一次,共 2~3 次,或口服 1~2 mg/kg/d。Cuker 教授并不经常采用(yòng)该药治疗,认為(wèi)其缺少使用(yòng)证据,并可(kě)能(néng)产生長(cháng)期严重后果如恶性肿瘤和不育。接受该药治疗时必需每天饮水超过 2L,预防出血性膀胱炎,同时也要监测血细胞计数。
(5)抗代謝(xiè)药物(wù)
抗代謝(xiè)药物(wù)如硫唑嘌呤、6- 巯基嘌呤和麦考酚酯都有(yǒu)研究用(yòng)其治疗难治 ITP。硫唑嘌呤在研究中总的治疗反应率 64%,停药后 42% 患者仍保持缓解。6- 巯基嘌呤用(yòng)于儿科(kē)自身免疫性血细胞减少治疗的研究中,治疗反应率 83%,但似乎治疗反应不能(néng)持续。这二种药物(wù)的毒性包括骨髓抑制、肝毒性和胰腺炎。
关于麦考酚酯的研究很(hěn)多(duō)。Cuker 教授采用(yòng) 500 mg,2 次 /d 口服,2 周后增量至 1000~1500 mg,2 次 /d,总治疗反应率 50%~60%,不过停药后治疗反应持续时间变化较大。通常该药耐受性较好,主要副作用(yòng)包括头痛和胃肠道症状。
(6)环孢素 A
只有(yǒu)几个小(xiǎo)型研究阐述了环孢素 A 治疗难治性 ITP 的作用(yòng),治疗反应率 50%~60%,副作用(yòng)有(yǒu)高血压、肾毒性,甚至发生危胁生命的真菌感染。因此用(yòng)药时要监测血压、肾功能(néng)和血药水平。
病例 2 继续
该患者开始达那唑治疗,200 mg,2 次 /d 口服,因需要持续罗米司亭 10 μg/kg 每周一次以及强的松 20 mg/d 治疗,将达那唑增至 400 mg,2 次 /d 口服。患者对达那唑耐受很(hěn)好,无转氨酶增高或其它毒性。达那唑治疗 3 个月后,血小(xiǎo)板 60×109/L,接下来 6 周强的松开始减量,仍继续达那唑和罗米司亭治疗,血小(xiǎo)板维持在 40~50×109/L。
3. 第三层次
极个别的患者出血严重,但第一和第二层次以及联合治疗无反应或不能(néng)耐受,此时推荐参加临床研究,如无合适研究,考虑第三层次治疗(图 1)。第三层次治疗通常反应率低、毒性高;药物(wù)研究规模小(xiǎo),患者异质性大,很(hěn)难评估药物(wù)疗效。第三层次治疗证据很(hěn)少,也无明确治疗指征,通常只用(yòng)于严重难治性 ITP,且患者曾有(yǒu)过严重或危胁生命的出血。
表 4 第三层次治疗方案
总结
随着现代治疗进展,以利妥昔单抗、TRAs 為(wèi)代表,更多(duō)患者血小(xiǎo)板维持在相对稳定状态,毒性和耐受性良好,不过仍有(yǒu)小(xiǎo)部分(fēn)极為(wèi)难治的患者治疗需要新(xīn)的治疗方法。新(xīn)药如抗 CD40 配體(tǐ)、脾酪氨酸激酶抑制剂以及许多(duō)其它用(yòng)途药物(wù)如地西他(tā)滨、奥塞米韦、西罗莫司和沙利度胺等,现在均在临床研究中。