日前，中國(guó)科(kē)大生命科(kē)學(xué)与医學(xué)部魏海明教授课题组与附一院血液内科(kē)孙自敏教授、朱小(xiǎo)玉教授团队合作，在急性髓系白血病（AML）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发机制与干预措施研究方面取得重要进展，首次报道了移植后复发AML患者骨髓NK细胞的调节机制。

8月18日，相关研究结果以“GARP-mediated active TGF-β1 induces bone marrow NK cell dysfunction in AML patients with early relapse post-allo-HSCT”為(wèi)题在線(xiàn)发表于血液學(xué)领域國(guó)际顶级期刊《Blood》上（影响因子25.5）。该研究不仅揭示了AML 接受allo-HSCT后早期复发的机制，还為(wèi)防止AML患者移植后复发提供新(xīn)的思路和策略，对进一步提高allo-HSCT的疗效和推动其广泛应用(yòng)具有(yǒu)重要指导意义。

AML是成年人最常见的急性白血病，预后较差。Allo-HSCT是目前唯一的治愈方式。然而，移植后原发病复发仍是导致患者进行allo-HSCT后死亡的最主要原因（占50%以上）。对移植后复发的AML患者而言，治疗手段非常有(yǒu)限，且复发的机制亟待阐明。中國(guó)科(kē)大附一院血液内科(kē)在造血干细胞移植，尤其是脐带血移植治疗恶性血液病的临床应用(yòng)中有(yǒu)着丰富的经验，學(xué)科(kē)孙自敏教授、朱小(xiǎo)玉教授团队与魏海明教授课题组合作，对AML 接受allo-HSCT后早期复发的机制和干预措施进行了研究。

肿瘤细胞的免疫逃逸机制一直是國(guó)际关注的重大问题。自然杀伤（NK）细胞在肿瘤的免疫监视过程中起到重要作用(yòng)。在造血干细胞移植后NK细胞是最早重建出的淋巴细胞，因此移植后早期主要依靠NK细胞行使免疫监视功能(néng)。但肿瘤微环境中存在着多(duō)种可(kě)能(néng)导致NK细胞功能(néng)受损的机制，如TGF-β1。在该项研究中，研究人员通过对allo-HSCT后复发AML患者的骨髓标本进行分(fēn)析，发现活化型TGF-β1水平显著升高。

与此同时，研究人员发现复发患者骨髓NK细胞数目及比例显著低下，NK细胞的mTOR活性降低、線(xiàn)粒體(tǐ)氧化磷酸化水平减弱，抗肿瘤功能(néng)受损。并且NK细胞产生效应分(fēn)子的能(néng)力与活化型TGF-β1水平呈现显著负相关关系。此外，当體(tǐ)外使用(yòng)活化型TGF-β1处理(lǐ)非复发患者骨髓NK细胞可(kě)以显著抑制NK细胞抗肿瘤功能(néng)。

為(wèi)了证明TGF-β1的活化机理(lǐ)，研究人员系统分(fēn)析了GARP分(fēn)子表达的变化，证明复发患者骨髓中CD4+ T细胞表面高表达GARP。并且发现其表达水平与活化型TGF-β1成正相关关系。继而通过将骨髓CD4+GARP+ T细胞联合无活性的latent TGF-β1与NK细胞共培养后，证明CD4+GARP+ T细胞能(néng)够激活latent TGF-β1成為(wèi)活化型TGF-β1，从而抑制NK细胞抗肿瘤能(néng)力。

為(wèi)了探究抑制TGF-β1信号通路能(néng)否恢复骨髓NK细胞的抗肿瘤功能(néng)，研究人员向复发患者骨髓NK细胞培养时加入TGF-β1的中和抗體(tǐ)，以及TGF-β1/ TGF-βR1信号阻断剂Galunisertib，该阻断剂為(wèi)美國(guó)FDA批准用(yòng)于治疗部分(fēn)实體(tǐ)瘤的药物(wù)。发现均能(néng)够显著恢复因TGF-β1所抑制的NK细胞功能(néng)。最后研究人员通过构建白血病小(xiǎo)鼠模型，在體(tǐ)内实验中进一步证明了GARP+CD4+ T细胞能(néng)够活化TGF-β1，且活化型TGF-β1可(kě)以抑制NK细胞的抗肿瘤能(néng)力。当阻断TGF-β1/ TGF-βR1信号途径后则能(néng)够显著恢复NK细胞的效应功能(néng)，抑制肿瘤的生長(cháng)。

CD4+ T细胞通过GARP激活TGF-β1并介导骨髓NK细胞失能(néng)

该研究发现allo-HSCT后的AML患者肿瘤微环境中CD4+T细胞通过激活TGF-β1从而抑制骨髓NK细胞的抗肿瘤功能(néng)，导致白血病复发。该研究的创新(xīn)性體(tǐ)现在：CD4+ T细胞表面的GARP介导了TGF-β1的活化，从而抑制骨髓NK细胞的效应功能(néng)；在白血病小(xiǎo)鼠模型中发现通过阻断TGF-β1/ TGF-βR1信号能(néng)够明显恢复NK细胞介导的抗白血病应答(dá)能(néng)力。Blood杂志(zhì)审稿人认為(wèi)该项研究极大地提高了对移植后早期复发的AML患者骨髓NK细胞功能(néng)障碍机制的理(lǐ)解。

论文(wén)团队            

魏海明教授与孙自敏教授、朱小(xiǎo)玉教授為(wèi)论文(wén)的共同通讯作者。中國(guó)科(kē)大生命科(kē)學(xué)与医學(xué)部田志(zhì)刚教授指导了本课题的研究工作。中國(guó)科(kē)大附一院血液内科(kē)助理(lǐ)研究员、生命科(kē)學(xué)与医學(xué)部王冬耀博士為(wèi)论文(wén)第一作者。中國(guó)科(kē)大附一院输血科(kē)主任刘会兰、检验科(kē)实验血液病學(xué)亚专科(kē)主任祝怀平，中國(guó)科(kē)大傅斌清教授、郑小(xiǎo)虎研究员等参与本项研究工作。