COVID-19大流行，是近百年来人类遭遇的影响范围最广的全球性大流行病，随着國(guó)内疫情防控放开，全國(guó)各地接踵迎来感染高峰，许多(duō)人已经阳康，或是正在阳康的路上。然而，即使已经康复，新(xīn)冠感染导致的后遗症依旧令人担忧。

新(xīn)冠后遗症也被称為(wèi)“長(cháng)新(xīn)冠”(Long COVID)，世界卫生组织(WHO)将其定义為(wèi)：在新(xīn)冠感染后3个月依然存在症状，至少持续2个月，并且无法用(yòng)其他(tā)诊断来解释。其中，易疲劳、呼吸急促、胸痛、味觉嗅觉消失以及更為(wèi)严重的心肌炎都是常见的新(xīn)冠后遗症。

近期，新(xīn)冠康复者容易患心肌炎的问题引起公众强烈的关注，一些表明在阳康后剧烈运动导致急性心肌炎的聊天截图也在微信群、朋友圈广泛流传。而最近，Nature Medicine 期刊发表的一项大规模研究显示【1】，成年人接种新(xīn)冠疫苗与心肌炎风险小(xiǎo)幅增加有(yǒu)关，而感染新(xīn)冠病毒则与心肌炎、心包炎和心律失常风险大幅增加有(yǒu)关。

那么，新(xīn)冠感染导致心肌炎的具體(tǐ)机制是什么?什么人在感染新(xīn)冠后更容易患心肌炎呢(ne)?

近日，美國(guó)南卡罗莱纳大學(xué)医學(xué)院 Tan Wenbin 团队在预印本平台 bioRxiv 上发表了题為(wèi)：The SARS-CoV-2 Spike protein induces long-term transcriptional perturbations of mitochondrial metabolic genes, causes cardiac fibrosis, and reduces myocardial contractile in obese mice 的研究论文(wén)【2】。

该研究表明，在高脂饮食诱导的肥胖小(xiǎo)鼠體(tǐ)内，新(xīn)冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)会诱导心肌细胞線(xiàn)粒體(tǐ)代謝(xiè)相关基因的長(cháng)期转录抑制，导致心脏纤维化并降低肥胖小(xiǎo)鼠的心肌收缩能(néng)力，最终表现為(wèi)心肌损伤。

COVID-19是由新(xīn)冠病毒(SARS-OoV-2)感染导致的急性呼吸道综合征，新(xīn)冠病毒是通过其刺突蛋白(S蛋白)与人體(tǐ)细胞表面的ACE2受體(tǐ)结合而入侵和感染的。随着新(xīn)冠大流行的发展，包括心血管症状在内的新(xīn)冠病毒急性后遗症已成為(wèi)新(xīn)的健康威胁。

之前的研究显示，与代謝(xiè)相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病、高血压和肥胖等，是导致新(xīn)冠患者出现严重症状的危险因素。

此前，Tan Wenbin团队已经证明，COVID-19患者的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平降低，并与疾病的严重程度和死亡率相关。

不仅如此，在机制上，脂质已被证明是冠状病毒传播、复制和运输的关键贡献者，而刺突蛋白也被证明可(kě)以损害宿主细胞的脂质代謝(xiè)。这些证据表明，血脂和肥胖是影响COVID-19严重程度的重要因素。

LDL-c联合SR-B1增强新(xīn)冠病毒进入细胞

在这项最新(xīn)研究中，Tan Wenbin团队构建了具有(yǒu)SARS-CoV-2表面亲和性的S蛋白假病毒(Spp)，用(yòng)于體(tǐ)外细胞感染实验以及體(tǐ)内小(xiǎo)鼠试验，以此探索新(xīn)冠感染导致心血管疾病的具體(tǐ)机制，及其与肥胖的联系。

研究团队首先在人类皮肤毛细血管内皮细胞(HDMVECs)、巨噬细胞(MØ)和心肌细胞样H9C2细胞中进行了病毒感染实验。他(tā)们发现，LDL-c与Spp的亲和力非常高，比常规的VSV-G慢病毒高10倍。

LDL-c与Spp病毒具有(yǒu)极高的亲和力

进一步研究显示，LDL-c可(kě)以联合细胞表面的B类1型清道夫受體(tǐ)(SR-B1)增强Spp进入细胞的能(néng)力，而SR-B1抑制剂BLT-1可(kě)以抑制LDL-c增强Spp进入细胞的能(néng)力，但一种抗LDL受體(tǐ)(LDLR)的抗體(tǐ)未能(néng)阻断HDMVEC中LDL-c增强的Spp进入。这一数据表明，SR-B1，而不是LDLR，解释了LDL-c增强的Spp细胞摄取。

LDL-c与SR-B1促进Spp病毒进入细胞

紧接着，研究团队在小(xiǎo)鼠中进一步探究了Spp病毒是否与脂代謝(xiè)以及心血管系统存在联系。研究人员发现，与正常饮食(NCF)小(xiǎo)鼠相比，高脂饮食(HFD)小(xiǎo)鼠的血清总胆固醇、LDL-c/VLDL-c(极低密度脂蛋白固醇)和HDL-c水平显著升高。此外，高脂饮食小(xiǎo)鼠的心脏、脂肪组织和肾脏中的SR-B1蛋白水平显著升高，但在肝、肺和脾脏中没有(yǒu)显著升高。

肥胖增强新(xīn)冠感染，且反应更為(wèi)剧烈和持久

研究团队使用(yòng)的Spp病毒是没有(yǒu)复制能(néng)力的假病毒，它们会在一段时间后逐渐被清除殆尽。但令人惊讶的是，在感染24h后，Spp病毒在高脂饮食小(xiǎo)鼠的心脏、主动脉和脂肪组织中仍处于较高水平，相比之下，正常饮食小(xiǎo)鼠的心脏病毒载量在24h后被清除。这一结果表明，Spp对高脂饮食小(xiǎo)鼠的心血管组织和脂肪组织有(yǒu)极强的亲和力，并因此顽固残留。

高脂饮食导致Spp病毒在心脏、主动脉和脂肪组织积累

那么，Spp病毒在高脂饮食小(xiǎo)鼠中高度亲和心肌细胞并在其中积累会导致什么后果呢(ne)?為(wèi)了回答(dá)这一问题，研究团队检测了两组小(xiǎo)鼠在感染前后的转录组变化：

在正常饮食小(xiǎo)鼠中，感染前后的心肌组织有(yǒu)30个基因存在表达差异，其中19个上调，11个下调;但在高脂饮食小(xiǎo)鼠中，共有(yǒu)548个基因存在差异，表明Spp病毒感染对高脂饮食小(xiǎo)鼠的心肌组织的基因表达有(yǒu)显著影响。

Spp病毒感染对高脂饮食小(xiǎo)鼠的心肌组织的基因表达有(yǒu)显著影响

更重要的是，在Spp病毒感染3周后，高脂饮食小(xiǎo)鼠仍有(yǒu)209个差异表达基因，包括69个上调转录本和140个下调转录本。GO分(fēn)析显示，富集的上调基因的功能(néng)注释為(wèi)GTPase活性和GTP结合;富集的下调基因则与電(diàn)子转移活性和质子跨膜转运體(tǐ)活性相关，特别是涉及線(xiàn)粒體(tǐ)呼吸链(MRC)的三个基因家族簇显著下调，包括ATP合酶、NDUFs和COXs。

肥胖小(xiǎo)鼠在感染后出现心脏纤维化和心肌损伤

不仅如此，研究团队还观察了Spp病毒感染对小(xiǎo)鼠心脏纤维化的影响。他(tā)们发现，在感染6周后，正常饮食小(xiǎo)鼠的心脏无明显改变，但高脂饮食小(xiǎo)鼠的心肌组织却发生了明显的纤维化。

除了形态學(xué)观察，研究团队还通过超声心动图测试了高脂饮食小(xiǎo)鼠的心脏功能(néng)，研究结果显示，与未感染组相比，接种Spp病毒24周后高脂饮食小(xiǎo)鼠的心脏射血分(fēn)数(EF)和缩短分(fēn)数(FS)显著下降，而左心室收缩末期直径和容积则显著增加，表明心肌收缩力降低、心肌出现损伤。

Spp病毒感染6周后，高脂饮食小(xiǎo)鼠的心肌组织发生了明显的纤维化

总而言之，这项研究表明，高脂饮食诱导的肥胖可(kě)以增强新(xīn)冠病毒进入细胞的能(néng)力，促使病毒在心血管系统中积累，而新(xīn)冠病毒的S蛋白会诱导心肌细胞線(xiàn)粒體(tǐ)代謝(xiè)相关基因的長(cháng)期转录抑制，导致心肌代謝(xiè)异常，最终表现為(wèi)心肌纤维化增加、心肌功能(néng)受损。

由此看来，肥胖是影响新(xīn)冠严重程度的一个重要风险因素，肥胖患者在阳康后应当尽量多(duō)休息，给身體(tǐ)更多(duō)的修复时间，同时减少剧烈运动，并时刻关注自己的身體(tǐ)状况，避免出现心肌炎等严重的新(xīn)冠后遗症!

论文(wén)链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01630-0

2. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.05.522853v1