异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗血液系统疾病的一种重要措施。但接受allo-HSCT的患者可(kě)能(néng)会出现危及生命的移植后并发症，如严重感染和移植物(wù)抗宿主病(GVHD)。既往研究报道移植后患者的血流感染(BSI)的发生率為(wèi)9.2-29.5%，而且脓毒症仍是接受allo-HSCT患者入住重症监护室(ICU)的重要原因之一。然而，与allo-HSCT后脓毒症死亡相关的危险因素尚未明晰，目前也没有(yǒu)用(yòng)于评估allo-HSCT后脓毒症患者的長(cháng)期和短期生存的预测工具。基于此，北京大學(xué)人民(mín)医院张晓辉教授团队结合了临床特征和实验室化验结果，开发了用(yòng)于allo-HSCT后脓毒症患者的生存预测系统。

01研究方法

该回顾性研究纳入了2012年-2021年于北京大學(xué)人民(mín)医院接受allo-HSCT并确诊了脓毒症的成人患者。模型开发队列纳入了就诊于2018年-2021年的287例患者，外部验证队列纳入了2012年-2017年的337例患者。中性粒细胞和血小(xiǎo)板植入的定义為(wèi)连续3天中性粒细胞计数≥0.5×109/L的连续7天血小(xiǎo)板计数≥20×109/L。生存时间记录起始于allo-HSCT后脓毒症确诊时。主要结局是模型开发队列和验证队列中的14天和6个月死亡率。

02研究结果

患者临床特征

模型开发队列(n=287)和外部验证队列(n=337)患者的基础疾病、移植时间、脓毒症确诊前住院时间、急性和慢性GVHD发病率、SOFA评分(fēn)和第3天实验室化验结果等临床特征均相当(p>0.05)。与模型开发队列相比，验证队列的男性患者较多(duō)(p=0.035)，移植后确诊脓毒症的年龄较低(p=0.003)，接受单倍體(tǐ)相合移植的患者较多(duō)(p=0.028)，接受改良白消安/环磷酰胺(BU/CY)+抗胸腺球蛋白(ATG)预处理(lǐ)方案患者较多(duō)(p<0.001)。

400例(64.1%)患者通过血培养鉴定出了感染病原體(tǐ)，其中372例患者感染1种病原體(tǐ)，22例感染2种病原體(tǐ)，5例感染3种病原體(tǐ)，1例患者感染4种病原體(tǐ)。革兰氏阴性杆菌是最常见的病原體(tǐ)，包括大肠杆菌171例，肺炎克雷伯杆菌67例，铜绿假单胞杆菌29例。屎肠球菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌是最常见的革兰氏阳性菌。4例患者血真菌培养阳性。在病原體(tǐ)被确定的患者中，多(duō)重耐药(MDR)发生率為(wèi)86.8%(347/400)。在模型开发队列中，MDR与6个月(p=0.190，OR=0.604，95%CI：0.284–1.284)和14天死亡率并不显著相关(p=0.185，OR=0.495，95%CI：0.175–1.400)。两个队列患者的具體(tǐ)临床特征如表1。

表1.两个队列患者的临床特征

预测模型的构建

模型开发队列的多(duō)因素分(fēn)析最终确定了6个月死亡率相关的7个独立危险因素，具體(tǐ)為(wèi)≥2级急性GVHD(p<0.001;OR，4.219;95%CI，1.953–9.113)、慢性GVHD(p=0.004;OR，5.632;95%CI，1.723–18.409)，总胆红素≥1.5倍正常值上限(正常值上限為(wèi)31.5μmol/L;p=0.001;OR，2.979;95%CI，1.546–5.741)，乳酸脱氢酶(LDH)≥250U/L(p=0.002;OR，2.719;95%CI，1.459–5.068)、肾功能(néng)不全(p=0.002;OR，3.889;95%CI，1.671–9.054)、呼吸衰竭(p<0.001;OR，9.333;95%CI，3.383–25.748)和急性心衰(p=0.031;OR，3.657;95%CI，1.127-11.863);此外确定了14天死亡率相关的6个独立危险因素，具體(tǐ)為(wèi)慢性GVHD(p=0.016;OR，5.392;95%CI，1.364–21.325)，C反应蛋白≥150mg/L(p=0.002;OR，4.828;95%CI，1.826–12.765)，LDH≥400U/L(p<0.001;OR，8.296;95%CI，3.073–22.399)、呼吸衰竭(p=0.020;OR，3.370;95%CI，1.215–9.350)、神经系统功能(néng)障碍(p=0.036;OR，3.579;95%CI，1.088–11.767)和凝血功能(néng)障碍(p<0.001;OR，16.368;95%CI，4.778–56.076)。6个月和14天死亡率的多(duō)因素分(fēn)析结果如表2。

表2.6个月死(上)和14天死亡率(下)相关因素的多(duō)因素分(fēn)析结果

依据模型开发队列的独立危险因素的回归系数，研究者对每个独立危险因素进行了评分(fēn)，从而建立了6个月和14天的预后模型。随着风险评分(fēn)的增加，6个月和14天死亡风险也升高，具體(tǐ)结果如图1。

图1.6个月(A)和14天(B)预后评分(fēn)与死亡风险的关系分(fēn)布图

预后模型的验证

研究者执行了1000次bootstrap内部验证和临时外部验证。模型开发队列和验证队列预测6个月死亡率的曲線(xiàn)下面积(AUC)分(fēn)别為(wèi)0.857(95%CI，0.813-0.901)和0.906(95%CI，0.873-0.940)，预测14天死亡率的AUC分(fēn)别為(wèi)0.899(95%CI，0.837-0.960)和0.903(95%CI，0.864-0.943)。校准分(fēn)析也证明了，该模型对allo-HSCT后脓毒症患者6个月和14天死亡风险的预测与实际情况的一致性良好。

03研究结论

该研究是allo-HSCT后确诊脓毒症患者的预后模型构建的首次探索。该预后系统经过内部和外部验证，能(néng)够准确地评估此类患者6个月和14天的死亡风险，而且模型中纳入的因素可(kě)在脓毒症确诊的早期阶段获得，因此该模型能(néng)够早期识别并及时治疗死亡风险高的allo-HSCT后脓毒症患者。