第17届國(guó)际恶性淋巴瘤会议(ICML)于近期召开，会上公布多(duō)项套细胞淋巴瘤(MCL)相关研究进展，对惰性MCL的治疗方案、复发难治MCL的诱导、维持治疗方案选择进行了探索。

摘要60：伊布替尼联合利妥昔单抗一線(xiàn)治疗惰性MCL：GELTAMO IMCL-2015研究结果

研究背景

MCL是一种异质性疾病，其中惰性MCL正在逐渐受到临床上的关注。本研究探索了伊布替尼联合利妥昔单抗(IR)方案一線(xiàn)治疗惰性MCL的疗效和安全性。

研究方法

本研究為(wèi)一项在西班牙淋巴瘤工作组(GELTAMO)所属的14个中心开展的单臂、开放标签、II期研究。研究纳入了符合以下条件的初治惰性MCL患者：未出现MCL相关症状、ECOG评分(fēn)0-1分(fēn)、疾病稳定且至少3个月内无需接受治疗、非母细胞型、Ki-67<30%、最大肿瘤直径≤3cm。

研究纳入患者接受伊布替尼每日560mg和375mg/m2利妥昔单抗(共8剂，第1个28天治疗周期每周1次，第3、5、7、9个治疗周期的第1天)治疗。患者在接受伊布替尼治疗2年后达到微小(xiǎo)残留病(MRD)阴性的情况下可(kě)停用(yòng)伊布替尼。研究主要终点為(wèi)治疗12个周期后达到完全缓解(CR)的患者比例。

研究结果

本研究自2016年6月至2019年12月共纳入50例患者，中位年龄為(wèi)65岁，66%的患者為(wèi)男性。中位随访33个月时，4例患者因不良事件(AE)提前停药。IR方案的总缓解率(ORR)為(wèi)84%，CR率為(wèi)80%。MRD状态可(kě)评估的45例患者中，86%的患者实现外周血MRD阴性，64%的患者同样实现骨髓MRD阴性。72%达到CR的患者同时获得了外周血和骨髓的MRD阴性状态。

19例患者在完成24个月的治疗后达到MRD阴性，停用(yòng)伊布替尼。4例患者分(fēn)别在随访第12、38、40、52个月时出现疾病进展，其中2例患者因疾病进展死亡。预计的42个月无进展生存(PFS)率為(wèi)81%(95%CI：65%-98%)，42个月总生存(OS)率為(wèi)86%(95%CI：71%-100%)。

4例患者因严重AE退出研究(皮疹、严重再生障碍性贫血、胰腺癌、腰椎骨折各1例)。最常见的治疗相关AE(TRAE)為(wèi)腹泻(38%)、中性粒细胞减少(36%)、疲劳(32%)、上呼吸道感染(26%)、恶心(22%)、动脉高血压(20%)。大部分(fēn)3-4级TRAE為(wèi)血液學(xué)毒性事件(22%)。目前已有(yǒu)10例患者因无法耐受而停用(yòng)伊布替尼治疗。

研究结论

IR方案在惰性MCL的一線(xiàn)治疗中展现出较好的疗效，大部分(fēn)患者治疗后达到MRD阴性状态，同时该方案安全性可(kě)控。

摘要62：伊布替尼联合硼替佐米治疗复发难治MCL：欧洲MCL网络I/II期研究最终报告

研究背景

MCL是一种无法治愈的疾病。MCL患者会出现反复的复发，随着每次复发无病生存期会逐渐缩短，治疗选择逐渐减少。BTK抑制剂伊布替尼和蛋白酶體(tǐ)抑制剂硼替佐米在MCL中均展现出单药活性，并已获批用(yòng)于MCL的治疗。伊布替尼和硼替佐米针对不同靶点下调NF‐κB的活性，其中伊布替尼的耐药涉及NF‐κB通路的基因突变。在对硼替佐米敏感的难治性MCL细胞的體(tǐ)外研究中，伊布替尼联合硼替佐米已展现出协同的细胞毒性。

研究方法

研究纳入了先前未接受过硼替佐米或伊布替尼治疗，且接受≤2線(xiàn)化疗(包括大剂量化疗)治疗后复发难治的MCL患者。研究纳入患者接受6个21天周期的硼替佐米联合伊布替尼治疗，随后接受伊布替尼单药治疗直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。研究于先前第一阶段确定了联合方案的使用(yòng)剂量(硼替佐米1.3mg/m2，每个治疗周期的第1、4、8、11天;伊布替尼560mg/天)。研究主要终点為(wèi)ORR。

研究结果

研究自2015年8月共纳入58例患者，中位年龄為(wèi)71岁(范围：47-90)，78%的患者為(wèi)男性。55例患者接受治疗后疗效可(kě)评估，联合方案治疗后患者的ORR為(wèi)81.8%(90%CI：71.1%-89.8%)，后续伊布替尼单药治疗后ORR达到87.3%(90%CI：77.4%-93.9%)。

31例(56.4%)患者具有(yǒu)至少1个高风险因素，伊布替尼联合硼替佐米方案在这部分(fēn)患者中同样有(yǒu)效，其中Ki-67>30%的28例患者ORR為(wèi)79%(90%CI：62%-90%)、p53过表达(>50%)的11例患者ORR為(wèi)73%(95%CI：44%-92%)、母细胞型或多(duō)形性型的9例患者ORR為(wèi)67%(90%CI：34%-90%)，同时这部分(fēn)患者达最佳缓解时间与其他(tā)患者无差异。

中位随访24.4个月时，中位缓解持续时间(DOR)為(wèi)22.7个月(95%CI：12.3-NR)，中位PFS為(wèi)18.6个月(95%CI：12.4-NR)。所有(yǒu)患者均出现至少1例AE，其中67.3%的AE為(wèi)3级，21.8%的AE為(wèi)4级。最常见的AE為(wèi)3级感染(25%)和4级血液學(xué)毒性(16.4%)。研究中发生的神经毒性主要為(wèi)1-2级，发生率為(wèi)14.5%。

研究结论

伊布替尼联合硼替佐米方案在复发难治MCL中展现出持久显著的疗效，该方案同样适用(yòng)于具有(yǒu)高风险因素的患者。

摘要63：R2方案诱导和维持治疗复发难治MCL：IIIb期MAGNIFY研究中期分(fēn)析结果

研究背景

来那度胺联合利妥昔单抗(R2)方案具有(yǒu)互补的临床活性，在初治和复发难治非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括MCL中是可(kě)行的治疗方案。

研究方法

MAGNIFY為(wèi)一项多(duō)中心IIIb期研究(NCT01996865)，纳入复发难治1-3b级滤泡性淋巴瘤(FL)、发生转化的FL、边缘區(qū)淋巴瘤(MZL)、MCL患者接受12个周期的来那度胺(20mg，28天治疗周期的第1-21天)联合利妥昔单抗(375mg/m2/周，自第3周期开始每8周1次)治疗。完成治疗的患者根据疗效(疾病稳定[SD]、部分(fēn)缓解[PR]、CR或未经证实的CR[CRu])，按1:1比例随机分(fēn)配接受R2方案或利妥昔单抗单药维持治疗18个月。研究主要终点為(wèi)PFS，次要终点包括安全性、CR率、DOR、CR持续时间、达缓解时间、至下一次淋巴瘤治疗时间、OS。

研究结果

截至2020年8月28日，研究共纳入73例MCL患者，中位年龄為(wèi)70.0岁(范围：51-88)。89%的患者患有(yǒu)III/IV期MCL，41%的患者患有(yǒu)巨大包块(>7cm或>3cm×3个淋巴结)。所有(yǒu)患者均接受过含利妥昔单抗方案的治疗，其中25例(34%)患者利妥昔单抗难治(最后一次利妥昔单抗治疗后≤6个月疾病进展)，7例(10%)患者先前接受过伊布替尼治疗。

中位随访31.7个月时，R2方案的ORR為(wèi)51%，CR(CR+CRu)率為(wèi)34%，且患者缓解状态与是否利妥昔单抗难治无关。中位DOR為(wèi)31.6个月，中位CR持续时间未达到，中位达缓解时间為(wèi)2.8个月，中位PFS為(wèi)28.0个月，1年PFS率為(wèi)57%。

最常见的治疗期间出现的AE(TEAE)為(wèi)中性粒细胞减少(51%)、疲劳(44%)、腹泻(32%)、便秘(28%)、咳嗽(28%)、呼吸困难(26%)、恶心(26%)。3-4级中性粒细胞减少症的发生率為(wèi)46%，其他(tā)3-4级TEAE的发生率均≤11%。

研究结论

对于先前未接受过BTK抑制剂治疗的复发难治MCL患者，R2方案可(kě)耐受，同时可(kě)带来持久的疾病缓解。

参考来源：

1. E.Giné, et al. 2021 ICML. Supplement Abstract No.60.

2. U.Novak, et al. 2021 ICML. Supplement Abstract No.62.

3. J.P. Sharman, et al. 2021 ICML. Supplement Abstract No.63.