子宫颈机能(néng)不全(cervical incompetence，CI)是指在没有(yǒu)宫缩的情况下，子宫颈由于解剖或功能(néng)缺陷而导致妊娠无法维持，出现流产或早产，该疾病在我國(guó)孕妇中的发病率為(wèi)0.1%～2%。随着“三孩”时代的到来，其发病率有(yǒu)所上升。临床上主要根据典型的症状、病史或超声检查进行诊断，目前尚缺乏统一的诊断标准[1]。因此，系统性地分(fēn)析子宫颈机能(néng)不全的病因将有(yǒu)助于早期诊断、早期治疗该类孕妇，从而有(yǒu)效地改善母儿预后情况。

1子宫颈胚胎组织學(xué)及解剖學(xué)

胚胎发育至10孕周时，女性胎儿的双侧米勒管融合為(wèi)子宫，其遠(yuǎn)端形成子宫颈。双侧米勒管之间的组织逐渐被吸收，直至胚胎发育第20孕周时形成完整的子宫形态。子宫主要由平滑肌纤维和弹性纤维构成，而子宫颈主要由细胞外基质组成，70%為(wèi)Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，其余為(wèi)弹性蛋白、透明质酸、糖胺聚糖、蛋白聚糖和少量平滑肌[2]。

根据阴道附着于子宫颈的位置将子宫颈分(fēn)為(wèi)上下两段，受孕后子宫下段扩张并延長(cháng)，肌性的子宫下段与纤维组织為(wèi)主的子宫颈上段一起形成了功能(néng)性子宫内口，这个括约肌样的區(qū)域与宫内妊娠的维持息息相关。子宫颈组织成分(fēn)在妊娠期和分(fēn)娩期不断发生结构变化，这种生理(lǐ)性改变对于维持妊娠和分(fēn)娩起着重要作用(yòng)[3]。

2子宫颈妊娠期的变化

随着妊娠进展，子宫颈基质中各分(fēn)子的比例及结构将发生改变，同时子宫颈形态亦会随之改变。三维超声和磁共振成像显示：子宫颈管的横断面积和子宫颈间质體(tǐ)积随孕周增長(cháng)而逐步增加[4-5]。虽然子宫颈间质成分(fēn)持续增多(duō)，但在妊娠期蛋白聚糖的调控下子宫颈间质的胶原蛋白之间交联减少、可(kě)溶性胶原蛋白片段增多(duō)、组织硬度降低、弹性增加，表现為(wèi)子宫颈软化，子宫颈内外口易扩张。因此，子宫颈的结构完整性对维持妊娠至关重要，失去结构完整性则存在早产风险[6]。

妊娠期多(duō)种激素作用(yòng)于子宫颈，影响其形态及功能(néng)。孕激素通过抑制平滑肌活动维持子宫颈结构，从而延迟分(fēn)娩发动。雌激素可(kě)以通过增强孕激素受體(tǐ)敏感性加强孕激素的作用(yòng)。在人體(tǐ)及动物(wù)的研究中显示：应用(yòng)孕激素受體(tǐ)拮抗剂——米非司酮可(kě)以促进子宫颈扩张及软化[7-8]。前列腺素可(kě)直接作用(yòng)于子宫颈上的相应受體(tǐ)，从而改变细胞外基质的结构、促进子宫颈成熟[2]。

子宫颈管复层鳞状上皮细胞和分(fēn)泌黏液的柱状上皮细胞在透明质酸钠的黏附作用(yòng)下共同构成了抵御微生物(wù)入侵的黏膜屏障[9-11]。黏膜上皮通过Toll样受體(tǐ)识别病原并分(fēn)泌抗菌肽和蛋白酶抑制剂阻止病原體(tǐ)入侵。当病原體(tǐ)数量超过上皮的防护能(néng)力时，免疫细胞将聚集于子宫颈，发挥抗感染作用(yòng)[12]。聚集在子宫颈的中性粒细胞、巨噬细胞以及一些炎症因子参与了孕期子宫颈的结构重塑及子宫颈的成熟软化[13]。

3子宫颈机能(néng)不全可(kě)能(néng)的病因分(fēn)类

子宫颈机能(néng)不全的发病机制尚不清楚，大部分(fēn)研究认為(wèi)其病因可(kě)以分(fēn)為(wèi)先天性病因及获得性病因。

3.1 先天性病因 子宫颈作為(wèi)子宫的一部分(fēn)，由双侧米勒管融合而来。若米勒管发育不良或孕期接受某些致畸药物(wù)，将导致先天性生殖系统结构发育异常，从而影响子宫颈功能(néng)，形成子宫颈机能(néng)不全。另外，某些罹患遗传性结缔组织疾病的患者可(kě)能(néng)存在胶原蛋白合成或组装障碍，导致子宫颈基质发育不良，形成先天性的子宫颈机能(néng)不全[1-2]。该类患者妊娠后易患自发性流产或早产，如埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、成骨不全(osteogenesis imperfecta)及马方综合征(Marfan syndrome)[14-17]。

3.1.1 结构发育异常 米勒管发育异常可(kě)能(néng)导致子宫及子宫颈发育异常，如子宫颈缺如、子宫颈发育不良、单角子宫等。这些结构异常可(kě)能(néng)破坏子宫颈的完整性，从而导致子宫颈的闭合功能(néng)受损，引起子宫颈机能(néng)不全。胎儿期暴露于己烯雌酚可(kě)能(néng)导致生殖系统发育异常[18]。循证医學(xué)证据显示，孕期使用(yòng)己烯雌酚导致女性胎儿成年后发生子宫颈机能(néng)不全的风险增加，提示己烯雌酚与米勒管的发育异常有(yǒu)关[19]。

3.1.2 遗传性结缔组织疾病 埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos syndrome)是一种累及全身结缔组织的遗传性疾病，根据突变基因的不同，该病可(kě)以分(fēn)為(wèi)11个亚型。致病基因突变导致胶原蛋白代謝(xiè)异常，患者常表现為(wèi)皮肤过度伸展、血管组织脆而易破裂、关节活动度增加、心脏瓣膜发育异常等[20]。据统计，埃勒斯-当洛斯综合征患者的早产及胎膜早破发生率明显升高[21-22]。其中COL5A1、COL5A2及COL3A1基因的突变与胎膜早破密切相关。而COL5A1基因的无功能(néng)突变将导致患者胶原蛋白合成障碍及功能(néng)异常，这类患者容易出现子宫颈机能(néng)不全[23]。

成骨不全(osteogenesis imperfecta)是一种多(duō)基因突变的遗传性结缔组织疾病，其常见的突变位点包括COL1A1、COL1A2、CRTAP及LEPRE1。基因突变导致Ⅰ型胶原蛋白合成缺陷、骨胶原生成不足、骨基质减少，病变不仅限于骨骼，而且还常累及其他(tā)结缔组织如眼、耳、皮肤、牙齿等。主要症状包括病理(lǐ)性骨折、巩膜变蓝、牙齿变薄及听力下降等[24-28]。一些临床研究发现，患成骨不全综合征的孕妇发生早产的概率明显升高，部分(fēn)胎儿患成骨不全综合征的健康孕妇也容易并发早产及胎膜早破。这一现象可(kě)能(néng)与成骨不全综合征患者胶原蛋白合成缺陷有(yǒu)关，胶原蛋白合成障碍可(kě)能(néng)导致子宫颈组织结构异常，形成子宫颈机能(néng)不全[29-31]。

马方综合征是一种常染色體(tǐ)显性遗传的结缔组织疾病，病变可(kě)累及骨骼、眼部和心血管系统[32]。这类患者FBN1基因发生突变，从而导致转化生長(cháng)因子-β(TGF-β)信号通路受损，细胞外基质蛋白生成障碍[33-34]。据临床研究统计：罹患马方综合征的患者发生自发性早产的概率明显升高，且早产的原因可(kě)能(néng)与该类人群易患子宫颈机能(néng)不全有(yǒu)关[35-38]。

3.2 获得性病因 子宫颈机能(néng)不全的获得性病因主要包括：手术及外伤破坏子宫颈基质结构的完整性、感染及炎症损伤子宫颈上皮的完整性。二者均可(kě)使子宫颈的承重能(néng)力及闭合功能(néng)受损，进而引起流产、早产等症状[2-3]。

大多(duō)数获得性病因跟子宫颈的手术或外伤相关，多(duō)為(wèi)医源性因素。部分(fēn)子宫颈病变患者需要进行子宫颈环形電(diàn)切手术或子宫颈锥切术，术后子宫颈组织减少，功能(néng)受损，循证医學(xué)证据显示这类患者更易出现子宫颈机能(néng)不全及自发性早产[39-40]。另外，多(duō)次子宫颈扩张及刮宫、引产或急产导致的子宫颈裂伤亦可(kě)造成子宫颈内口组织结构缺失，最终发生子宫颈机能(néng)不全[1]。

另一方面，子宫颈上皮屏障完整性受损也是导致子宫颈机能(néng)不全的常见原因。完整的子宫颈上皮屏障是预防阴道上行感染的基础，如果这层屏障遭到破坏，将导致子宫颈闭合功能(néng)受损，进而发生早产。在动物(wù)实验中发现：通过阻碍小(xiǎo)鼠子宫颈上皮分(fēn)泌透明质酸钠诱发宫腔感染，观察到大量炎症细胞及炎症因子聚集于子宫體(tǐ)及子宫颈。这些入侵组织的炎症细胞及炎症因子可(kě)以破坏子宫颈胶原蛋白结构，从而导致小(xiǎo)鼠发生子宫颈机能(néng)不全[8]。另一研究发现：B族溶血性链球菌能(néng)分(fēn)泌透明质酸钠降解酶破坏子宫颈上皮表面黏膜保护层，阴道感染扩散至子宫颈基质导致炎症物(wù)质浸润子宫颈，致使子宫颈闭合功能(néng)受损，出现子宫颈机能(néng)不全[41]。

4结语

综上所述，子宫颈机能(néng)不全的病因包括先天性病因和获得性病因，其病理(lǐ)改变可(kě)以分(fēn)為(wèi)子宫颈基质结构受损和子宫颈上皮完整性受损。子宫颈机能(néng)不全的经典临床症状為(wèi)孕中期无痛性子宫颈扩张，然而一些孕妇的病史和临床表现并不典型。因此，经阴道超声检查子宫颈内口扩张程度也是子宫颈机能(néng)不全的一个诊断指标。对于子宫颈基质结构完整性受损的孕妇，子宫颈环扎术通常可(kě)以帮助孕妇延長(cháng)孕周，达到良好的治疗效果[2]。但对于继发于感染或者临床症状不典型的子宫颈机能(néng)不全孕妇来说，行子宫颈环扎术治疗的效果尚不明确[42]。

参考文(wén)献(略)

来源：《中國(guó)实用(yòng)妇科(kē)与产科(kē)杂志(zhì)》2023年8月 第39卷 第8期