非免疫疗法在RRMM中的新(xīn)进展

肽偶联药物(wù)（PDC）

Melflufen是一种PDC药物(wù)，美國(guó)食品药物(wù)监督管理(lǐ)局（FDA）批准Melflufen与地塞米松联用(yòng)，用(yòng)于治疗RRMM成年患者。

OCEAN研究是一项随机、开放标签、头对头的III期研究（NCT03151811），共纳入495例RRMM患者接受Melflufen联合地塞米松 vs 泊马度胺联合地塞米松治疗，研究结果显示Melflufen组的中位无进展生存期（PFS）显著高于泊马度胺组（6.8个月 vs 4.9个月，p=0.032），中位OS无显著差异（19.8个月 vs 25.0个月，p=0.47），治疗期间严重不良事件（AE）的发生率為(wèi)42%，因AE发生率较高，FDA叫停了该研究。蔡真教授表示，希望Melflufen在未来可(kě)以做出调整，期待新(xīn)的研究数据。

BCL-2抑制剂

目前已开展了多(duō)项BCL-2抑制剂治疗RRMM的临床研究，包括维奈克拉、APG-2575、S-55746和BGB-11417，其中关于维奈克拉的研究较為(wèi)成熟。多(duō)项临床研究结果显示，含维奈克拉的联合治疗方案效果较好，尤其在t(11;14)阳性的患者，总體(tǐ)反应率（ORR）均可(kě)达到60%以上。

免疫疗法在RRMM中的新(xīn)进展

近年来，免疫治疗在MM中的应用(yòng)依旧方兴未艾，因在MM患者中表现出良好的疗效的耐受性，进而促使人们不断探索更多(duō)的新(xīn)的靶点，相关药物(wù)的临床试验也在进行中，希望可(kě)以為(wèi)MM患者提供更多(duō)的治疗选择。

E3连接酶调节剂

E3连接酶调节剂是一种新(xīn)型免疫调节剂，与免疫调节剂的區(qū)别在于附加部分(fēn)，较免疫调节剂的锌指蛋白的IKZF1降解能(néng)力更强，因此能(néng)更有(yǒu)效的杀伤MM细胞。目前在研的E3连接酶调节剂主要有(yǒu)Iberdomide、Mezigdomide和Avadomide。

CC-220-MM-001研究是一项开放标签、单臂的I/II期研究，研究纳入了197例RRMM患者接受Iberdomide联合地塞米松治疗，患者既往接受过≥2种治疗，包括来那度胺/泊马度胺和蛋白酶體(tǐ)抑制剂，末次抗骨髓瘤治疗后60天内疾病进展。研究结果显示I期剂量递增队列的ORR可(kě)达32%，II期剂量扩展队列的ORR為(wèi)26%。蔡真教授表示，从研究结果中剂量递增队列的三重难治患者的ORR数据（30%）可(kě)以看出，Iberdomide可(kě)以较好的克服来那度胺/泊马度胺耐药情况。

单克隆抗體(tǐ)

目前已经证实具有(yǒu)临床疗效的靶点有(yǒu)CD38和信号淋巴细胞激活分(fēn)子家族成员（SLAMF）7。CD38单抗有(yǒu)达雷妥尤单抗、Isatuximab和Felzartamab，SLAMF-7单抗有(yǒu)Elotuzumab。

多(duō)项关于达雷妥尤单抗治疗RRMM的试验数据显示，达雷妥尤单抗组的ORR、PFS和OS疗效数据明显优于对照组。

FDA已获批Elotuzumab与来那度胺和地塞米松联用(yòng)，治疗既往接受过1-3線(xiàn)治疗的MM。在随机3期ELOQUENT-2试验（NCT01239797）中，对于RRMM患者，与来那度胺/地塞米松相比，Elotuzumab联合来那度胺/地塞米松方案可(kě)使PFS（HR，0.70；P<0.001）得到持续改善，可(kě)显著延長(cháng)患者的OS（HR，0.82；P=0.0408）。

除了CD38和SLAMF7获批之外，仍在探索中的靶点还有(yǒu)细胞表面分(fēn)子：GPRC5D、FcRH5、CD138、CD40和CD74，信号分(fēn)子：IL-6、RANKL、BAFF、VEGF和DKK1，以及免疫检查点抑制剂：PD1、PDL1、CTLA4和KIR等。

ADC类药物(wù)

目前ADC药物(wù)的在研靶点主要有(yǒu)BCMA、CD138、CD56、CD74、CD38、SLAMF7、FcRH5和CD46等。

Belantamab mafodotin是一种靶向BCMA的ADC药物(wù)，目前已在欧洲和美國(guó)获批用(yòng)于治疗接受过≥4線(xiàn)治疗（包括蛋白酶體(tǐ)抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗體(tǐ)）的RRMM成人患者，I期临床研究数据显示，ORR可(kě)达60%，II期的ORR為(wèi)32%。蔡真教授表示，目前國(guó)内已经开展了关于Belantamab mafodotin的多(duō)中心研究，期待Belantamab mafodotin可(kě)以在不久的将来在國(guó)内上市。

双特异性抗體(tǐ)

➤靶向BCMA×CD3

Teclistamab是一种BCMA×CD3双特异性抗體(tǐ)，目前已在欧洲和美國(guó)获批用(yòng)于治疗接受过≥4線(xiàn)治疗（包括蛋白酶體(tǐ)抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗體(tǐ)）的RRMM成人患者。

MajesTEC-1研究纳入165例RRMM患者接受Teclistamab单药治疗，患者多(duō)為(wèi)高危细胞遗传學(xué)异常、既往接受过多(duō)線(xiàn)治疗和三重或四重耐药。研究结果显示ORR可(kě)达63%，其中≥完全缓解（CR）率為(wèi)39.4%，≥非常好的部分(fēn)缓解（VGPR）率為(wèi)58.8%。中位缓解持续时间（DOR）為(wèi)18.4个月，中位PFS為(wèi)11.3个月。在安全性方面，治疗相关毒性可(kě)控，常见AE（不良事件）為(wèi)细胞因子释放综合症（CRS），多(duō)為(wèi)1-2级。

MajesTEC-2研究纳入32例RRMM患者接受Teclistamab联合达雷妥尤单抗、来那度胺治疗。研究结果显示ORR高达93.5%，≥CR率為(wèi)54.8%，≥VGPR為(wèi)90.3%。在安全性方面，CRS的发生率為(wèi)81.3%，均為(wèi)1-2级。

➤非靶向BCMA双抗

目前在研的其他(tā)的双特异性抗體(tǐ)靶点主要有(yǒu)GPRC5D×CD3、FcRH5×CD3和CD38×CD3。

MonumenTAL-1研究是一项开放标签、非随机的I期研究，研究结果显示GPRC5D×CD3双抗Talquetamab治疗RRMM的ORR>70%。GO39775研究是一项开放标签、非随机的I期研究，研究结果显示，17个周期的FcRH5×CD3双抗Cevostamab固定疗程治疗使RRMM患者获得了较持久的缓解，17/18例患者达到≥VGPR；7例患者完成治疗后疗效持续≥12个月。蔡真教授表示，FcRH5×CD3双抗Cevostamab可(kě)使RRMM患者获得一个比较持久的缓解。

T-细胞疗法

T-细胞疗法目前分(fēn)為(wèi)两种，一种是基因工程修饰过继细胞免疫治疗（ACT），主要包括CAR-T疗法和TCR-T疗法，另一种為(wèi)非基因工程修饰的ACT，主要有(yǒu)TAAs、MILs和γδT细胞。

➤CAR-T疗法

目前FDA已经批准了2款BCMA CAR-T产品用(yòng)于RRMM的治疗，一款為(wèi)我國(guó)研发的ciltacabtagene autoleucel，另一款為(wèi)idecabtagene vicleucel。其他(tā)的CAR-T疗法也在进行I-II期的临床试验，在研靶点主要有(yǒu)CD19、CD38、CD138、BCMA、整合素β7、SLAMF7/SLAM-家族成员7、GPRC5D和免疫球蛋白轻链等。

CARTIFAN-1的II期研究共纳入48例中國(guó)RRMM患者接受ciltacabtagene autoleucel治疗，研究结果显示ORR高达89.6%，其中77.1%的患者达到≥CR疗效，18个月的PFS率為(wèi)66.8%，18个月的OS率為(wèi)78.7%。

一项I期剂量递增研究纳入17例RRMM患者接受GPRC5D-CAR-T细胞疗法（MCARH109）治疗，允许既往接受过双特异性抗體(tǐ)和CAR-T治疗的患者入组，研究结果显示ORR可(kě)达71%，其中CR/sCR率為(wèi)35%（6/19）。

另外一项BCMA×CD19双靶点的CAR-T药物(wù)研究结果同样值得关注，该单臂、开放标签的多(duō)中心研究纳入29例RRMM患者接受FasTCAR-T治疗，研究结果显示ORR高达93.1%，其中75.9%（22/29）的患者达到MRD阴性sCR，中位DOR為(wèi)15.7个月。值得注意的是，6个月时MRD可(kě)评估患者中（n=13）MRD阴性率达100%，12个月时可(kě)评估患者中MRD阴性率為(wèi)87.5%。蔡真教授表示，从本研究的试验数据可(kě)以看出，BCMA×CD19双靶点FasTCAR-T治疗RRMM患者的疗效良好。

➤T细胞受體(tǐ)T细胞（TCR-T）疗法

TCR由α链和β链2个结构域组成，通过特异性MHC分(fēn)子明确识别肿瘤细胞中蛋白的组装、修饰和加工，激活细胞毒作用(yòng)并释放细胞因子特异性地杀伤肿瘤细胞。任何MHC分(fēn)子提呈的抗原均可(kě)被TCR-T识别。蔡真教授表示，虽然有(yǒu)多(duō)项关于TCR-T疗法的研究，但是并没有(yǒu)明确的临床结果发表，在未来期待更好的临床数据呈现。

小(xiǎo)结

蔡真教授总结道，虽然创新(xīn)疗法显著提高了MM患者的生存期，但迄今為(wèi)止MM仍无法治愈，仍需不断寻找新(xīn)的治疗靶点和新(xīn)的治疗策略以进一步改善患者预后。随着BCMA靶向疗法為(wèi)代表的一系列创新(xīn)免疫疗法和新(xīn)型小(xiǎo)分(fēn)子抑制剂的出现，為(wèi)多(duō)線(xiàn)复发和多(duō)重难治性RRMM患者带来了更多(duō)的治疗选择。期待未来在骨髓瘤基础研究和创新(xīn)药物(wù)研发中能(néng)够有(yǒu)更多(duō)的突破，使骨髓瘤患者真正实现治愈。