多(duō)发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓克隆性浆细胞异常增生，异常的浆细胞产生无免疫功能(néng)的抗體(tǐ)，进而引起免疫监视破坏、抗體(tǐ)生成受损等免疫功能(néng)失调。研究显示，MM患者病毒感染风险是普通人的10倍1。新(xīn)型冠状病毒(SARS-COV-2)是近年全球范围内流行的一种β属冠状病毒，可(kě)引起喷嚏、流涕、咳嗽、咽痛等上呼吸道症状及高热等症状，严重者可(kě)能(néng)出现呼吸衰竭、脓毒血症甚至死亡。来自EHA的一项全球多(duō)中心流行病學(xué)调查显示，MM合并SARS-COV-2感染的患者死亡率高达33%，而来自西班牙、法國(guó)的研究提示MM合并SARS-COV-2感染的患者重症率是非肿瘤患者的2倍2,3。此外，针对MM的治疗常常会引起血细胞，尤其是中性粒细胞下降的风险，这可(kě)能(néng)进一步加重新(xīn)冠病毒感染，进而增加重症/危重症转化率和死亡率。

    塞利尼索(商(shāng)品名：希维奥®)是全球首个口服选择性核输出蛋白(XPO1)抑制剂，已于2021年12月获中國(guó)國(guó)家药品监督管理(lǐ)局(NMPA)批准用(yòng)于MM的治疗。既往基础研究显示，塞利尼索可(kě)以阻断SARS-COV-2与宿主细胞的结合、抑制病毒复制和炎症因子风暴4。因此，对于肿瘤治疗需求迫切的MM合并SARS-COV-2感染的患者，塞利尼索可(kě)能(néng)是潜在的治疗选择之一。值此之际，医脉通特邀陆军军医大學(xué)第二附属医院(新(xīn)桥医院)向茜茜教授分(fēn)享塞利尼索治疗新(xīn)诊断MM合并SARS-COV-2感染的病例體(tǐ)会，陆军军医大學(xué)新(xīn)桥医院张曦教授对该病例进行点评!

患者病史

    患者，女，51岁，2022年10月无明显诱因出现腰背部疼痛，后逐渐出现双侧季肋區(qū)疼痛，活动时加重，外院诊断為(wèi)MM。12月15日患者出现乏力、低热伴咳嗽，查新(xīn)冠核酸阳性，给予止痛、退热、抗感染等对症处理(lǐ)，體(tǐ)温降至正常。随后，患者骨痛症状加重，全天基本只能(néng)平卧，无法坐(zuò)立，伴乏力、恶心、纳差，體(tǐ)重减轻约3kg。12月26日就诊于我科(kē)，复查新(xīn)冠核酸仍為(wèi)阳性，遂收入院。

辅助检查

胸部CT：双肺散在炎性病变;纵隔淋巴结增大;右侧胸腔少量积液;双侧肱骨、锁骨、肩胛骨、胸骨、多(duō)发椎體(tǐ)及肋骨多(duō)发斑片状低密度影，右侧第4前肋、第10后肋周围见软组织肿块影。

颈胸腰椎MRI：颈椎、胸椎、腰椎、骶椎多(duō)发骨质破坏并周围软组织局部增厚，考虑转移瘤或浆细胞瘤、淋巴瘤等。

腹部CT：肝脏、脾脏多(duō)发低密度灶，囊肿?;盆腔少量积液;右侧多(duō)发肋骨、双侧髂骨、骶骨、胸腰椎多(duō)发骨质破坏，转移瘤不能(néng)除外。

骨密度检测：骨量减少。

颅脑MRI：颅内未见异常，额骨左侧及双侧顶骨局部信号异常。

骨髓穿刺细胞學(xué)：有(yǒu)核细胞增生明显活跃，浆细胞系明显异常增生，以原幼浆细胞為(wèi)主占14%，形态學(xué)特征与多(duō)发性骨髓瘤相符。

骨髓活检：骨髓增生活跃，异型浆细胞可(kě)见，免疫表型符合MM。

FISH检查：MM相关基因阴性。

染色體(tǐ)核型分(fēn)析：39-48，X，-X，-4，+6，-8，-16，+17，+17，+18，-20，del(21)(ql2)，-22，+mar1，+mar2，+mar3，+mar4[CP2]/46，XX[18];镜下分(fēn)析20个中期分(fēn)裂相，其中2个為(wèi)涉及多(duō)条染色體(tǐ)参与的复合核型。

骨髓流式细胞學(xué)：TPC占NC 12.28%，单克隆浆细胞占TPC 98.78%。

血常规及生化：WBC：5.18×109/L;NEUT：3.75×109/L;HGB：85g/L↓;PLT：118×109/L;LDH：1159.2IU/L↑;β2微球蛋白：5.42mg/L↑;钙3.10mmol/L↑;尿酸427.5umol/L↑;B型钠尿肽前體(tǐ)(NT-ProBNP)528.00pg/ml↑。

免疫學(xué)检查：IgG 5.62g/L、IgA 0.19g/L、IgM 0. 19g/L、IgD 0g/L、IgE 0IU/ml;血清κ轻链4.02g/L、血清λ轻链2.44g/L、κ/λ比值1.65、血清M蛋白含量0.33g/L;尿M蛋白含量0.44g/24h、尿κ轻链<1.85mg/dL、尿λ轻链56.8mg/dL。血清游离κ轻链5.85mg/L、游离λ轻链419.10mg/L、Fκ/Fλ比值0.014;尿游离κ轻链15.09mg/L、尿游离λ轻链1630.75mg/L、Fκ/Fλ比值(尿)0.009(图1,2,3)。

心脏彩超：左房稍增大，左室舒张功能(néng)减退，EF 72%。

淋巴细胞相关细胞因子测定：IL-10(Th2)：6.14pg/mL↑。

图1. 血清蛋白和尿液蛋白電(diàn)泳图谱

图2. 血清免疫固定電(diàn)泳检查报告

图3. 尿本周氏蛋白電(diàn)泳检查报告

诊断

1.多(duō)发性骨髓瘤，λ轻链型，DS分(fēn)期Ⅲ期，ISS分(fēn)期II期，R-ISS分(fēn)期II期，高危组

2.多(duō)发性骨髓瘤髓外侵犯

3.高钙血症，高尿酸血症

4.新(xīn)型冠状病毒感染普通型

5.肺部感染

一線(xiàn)治疗

2022年12月29日：给予XRd(塞利尼索40mg 2次/周+来那度胺10mg 1次/日d1-d21+地塞米松10mg 2次/周)方案治疗，并予止吐、保胃、碱化、止痛、降钙、改善骨质破坏等对症支持治疗;予以头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。

疗效评估

患者精神、食欲恢复，骨痛症状改善明显，一周后可(kě)下床缓慢步行。

治疗第7天，复查新(xīn)冠核酸阳性;治疗第14天，复查新(xīn)冠核酸阴性。

血钙、尿酸(图4)、心衰标志(zhì)物(wù)(图5)、乳酸脱氢酶(图6)降至正常。

图4. 尿酸治疗后变化情况

图5. NT-ProBNP治疗后变化情况

图6. LDH治疗后变化情况

2023年1月10日，复查胸部CT示：与2022-12-27片比较：肺部炎症有(yǒu)所吸收(图7)，肺部感染情况好转;肋骨骨质破坏并周围肿块软组织肿块有(yǒu)所缩小(xiǎo)，较大肿块软组织肿块體(tǐ)积缩小(xiǎo)约25%(图8)。

图7. 治疗前后胸部CT变化

图8. 治疗前后肋骨周围较大肿块软组织肿块體(tǐ)积变化情况

2023年1月12日，患者出院休息，继续规律服药。目前一般情况良好。

总结

本例患者為(wèi)初治MM伴髓外浆细胞瘤(EMD)，同时合并SARS-COV-2感染，塞利尼索联合来那度胺和地塞米松的治疗14天后，不仅软组织肿块缩小(xiǎo)近25%，肿瘤负荷明显减轻，肺部炎症也有(yǒu)所吸收，肺部感染明显好转，新(xīn)冠病毒核酸转阴。安全性方面未出现明显的骨髓抑制和胃肠道反应，心肾功能(néng)治疗后亦有(yǒu)所好转。

向茜茜教授诊疗體(tǐ)会

对于普通新(xīn)诊断MM患者，國(guó)内外指南通常推荐VRd作為(wèi)首选一線(xiàn)治疗方案，而本病例合并了EMD，此类患者预后极差，复发难治患者的中位无进展生存期(mPFS)通常不足6个月5。遗憾的是，当前临床常用(yòng)的MM治疗药物(wù)如蛋白酶體(tǐ)抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单克隆抗體(tǐ)等用(yòng)于EMD的疗效均不理(lǐ)想。塞利尼索是全球首个口服的XPO1抑制剂，单药联合地塞米松的研究显示，其治疗EMD的有(yǒu)效率达到33.3%6，同时本中心正在开展一项以塞利尼索為(wèi)基础的四药联合方案治疗伴EMD的MM患者的研究，在此研究中亦初步观察到了良好的临床缓解率(含髓外包块缩小(xiǎo))。尽管如此，该患者同时合并有(yǒu)SARS-COV-2感染，NCCN指南指出，合并血液肿瘤的感染患者有(yǒu)更高风险进展為(wèi)重症/危重症，建议推迟肿瘤治疗直至相关症状减轻7，但合并EMD的MM患者大多(duō)疾病进展迅速、治疗需求迫切，如何在不加重SARS-COV-2感染的情况下有(yǒu)效地进行抗肿瘤治疗，是患者面临的关键问题。查阅相关文(wén)献发现，塞利尼索有(yǒu)抑制SARS-COV-2病毒复制和降低炎症因子水平的潜在作用(yòng)，来那度胺亦具有(yǒu)MM治疗和免疫调节的双重作用(yòng)，糖皮质激素也是MM和SARS-COV-2感染治疗指南的推荐药物(wù)，因此，采用(yòng)塞利尼索联合来那度胺和地塞米松的组合方案，取得了令人满意的临床疗效。

张曦教授点评

随着新(xīn)冠病毒致病力的下降，自2022年12月7日起，我國(guó)正式放开新(xīn)冠疫情防控，全國(guó)范围内感染人数陡然增加。据卫健委最新(xīn)公布数据显示，全國(guó)自疫情防控放开后，院内新(xīn)冠死亡病例数接近6万。对于MM患者而言，合并SARS-COV-2感染无疑将雪(xuě)上加霜，其主要原因在于MM治疗往往会引发多(duō)种药物(wù)不良反应，其中血细胞减少尤其是中性粒细胞和血红蛋白的减少可(kě)能(néng)进一步加重新(xīn)冠病毒感染和氧饱和度下降，梅奥诊所一项回顾性研究提示抗CD38单克隆抗體(tǐ)可(kě)能(néng)会增加MM合并SARS-COV-2感染患者的ICU住院风险8。因此，无论美國(guó)國(guó)立综合癌症网络(NCCN)指南、美國(guó)國(guó)立卫生研究院(NIH)指南等均建议，在可(kě)能(néng)的情况下推迟肿瘤治疗计划，直至感染相关症状改善9。但对于合并EMD、浆细胞白血病、中枢神经系统受累等超高危因素的MM患者而言，等待治疗可(kě)能(néng)意味着生存期的缩短，如何平衡肿瘤和SARS-COV-2感染治疗的疗效和安全性，是当前血液科(kē)医生面临的重大临床问题。塞利尼索作為(wèi)一款全新(xīn)机制的抗肿瘤小(xiǎo)分(fēn)子药物(wù)，不仅在MM治疗中证实了其优越的疗效，在SARS-COV-2感染的动物(wù)模型中也显示其可(kě)能(néng)通过以下机制发挥作用(yòng)：① 减少宿主细胞膜表面血管紧张素转化酶2(ACE-2)的分(fēn)布，削弱SARS-COV-2与宿主细胞的结合能(néng)力;② 减少病毒相关蛋白(如ORF-3b、ORF-9b、核衣壳等)的核输出，阻断病毒复制，降低病毒载量;③ 抑制病毒从宿主细胞脱落，减少对周围正常细胞的感染;④ 降低感染后IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF、GM-CSF等炎症因子水平。综上可(kě)见，鉴于塞利尼索潜在的抗新(xīn)冠病毒作用(yòng)，值得未来在感染SARS-COV-2的MM患者中进一步探索。