根据2020年全球最新(xīn)癌症负担数据显示，全球乳腺癌新(xīn)发病例高达226万例，已取代肺癌成為(wèi)全球最常见的恶性肿瘤，死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤死亡人数之首;反映了乳腺癌的整體(tǐ)治疗现状仍不容乐观，同时乳腺癌是一种分(fēn)子水平异质性很(hěn)高的恶性肿瘤，病理(lǐ)分(fēn)型结合分(fēn)子标志(zhì)物(wù)是常规的诊断方式。因此在第25届全國(guó)临床肿瘤大会暨2022年CSCO學(xué)术年会中，来自河北医科(kē)大學(xué)第四医院的刘月平教授着重讲授了乳腺癌精准诊疗中的病理(lǐ)學(xué)诊断要点，為(wèi)方便广大临床及病理(lǐ)医师學(xué)习，本文(wén)将对其中的主要内容进行总结和概述。

一、原发病灶中乳腺癌精准治疗临床标志(zhì)物(wù)的应用(yòng)

正如我们所熟知的，ER、PR、HER-2及Ki-67现在已经用(yòng)于临床分(fēn)型，属于应用(yòng)最為(wèi)广泛的一组免疫标志(zhì)物(wù)，对于其判读仅做简要介绍。除此之外还有(yǒu)其他(tā)指标也将一一进行描述。

ER\PR

在2010年ASCO\CAP发布了ER\PR免疫组织化學(xué)检测指南，并在2020年对其进行更新(xīn)，明确指出乳腺癌标本的肿瘤细胞核ER免疫反应染色比例≥10%，定义為(wèi)阳性;介于1%-9%，定义為(wèi)弱阳性;<1%定义為(wèi)阴性，同时建议ER阳性或弱阳性应注释染色百分(fēn)比和强度。PR检测同样适用(yòng)该判读标准。

HER-2

HER-2检测目前参考《乳腺癌HER-2检测指南(2019版)》以及《人类表皮生長(cháng)因子受體(tǐ)2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版)》，具體(tǐ)内容之前已有(yǒu)报道。需要注意的是，《中國(guó)临床肿瘤學(xué)会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022》首次将HER2 IHC(+)或(++)且FISH阴性定义為(wèi)HER-2低表达，并用(yòng)于指导新(xīn)一代抗HER-2 ADC药物(wù)的应用(yòng)。

HER-2低表达判读要点

Ki-67

在考虑Ki-67 IHC指导乳腺癌治疗时，IKWG工作组给出的一致性意见和建议是：1.Ki-67作為(wèi)一个持续性变化的生物(wù)标志(zhì)物(wù)，如何选择其阈值至关重要;2.Ki-67 IHC在ER阳性、HER-2阴性的T1-T2、N0-N1期患者，当Ki-67≤5%或Ki-67≥30%时可(kě)辅助判断是否辅助化疗及预测预后;3.Ki-67 IHC在5%-30%范围时观察者间\实验室间的变异较大，建议多(duō)基因检测。同时要有(yǒu)严格的质量评估保证和控制體(tǐ)系，确保分(fēn)析的有(yǒu)效性。

乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)评估

TILs评估与TNBC和HER2+乳腺癌更好的预后显著相关，IB级证据;在2019年St Gallen，和2019WHO乳腺肿瘤中认為(wèi)三阴性乳腺癌应常规诊断TILs;2021EMSO中指出建议30%作為(wèi)界值用(yòng)于1期TNBC辅助化疗决策，同时推荐PD-L1阳性晚期TNBC和HER-2+乳腺癌中，以表达5%或10%TILs界值，定义“免疫富集”肿瘤。

乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞评估

PD-L1

由于临床研究采用(yòng)“one drug , one assay”的伴随诊断开发模式，不同的临床药物(wù)针对不同的PD-L1 IHC检测平台，包括SP263(肿瘤细胞)、SP142(肿瘤细胞、免疫细胞)、22C3(肿瘤细胞)、28-8(肿瘤细胞)等。因而不同的PD-L1评分(fēn)系统必然引起异质性。

PD-L1作為(wèi)主要的标志(zhì)物(wù)——应该怎样病理(lǐ)报告

注意：

1. 确认是PD-L1染色明确的肿瘤细胞

在放大20倍时，具有(yǒu)明确的膜染色的肿瘤细胞必须有(yǒu)：部分(fēn)或完全染色;任何强度的染色。

2. 确认PD-L1染色是肿瘤相关的单核炎症细胞

免疫细胞中由于核浆比高，细胞膜和细胞质染色通常不易分(fēn)辨。MICs的细胞膜和\或细胞质染色均计入。

3. 肿瘤相关的单核炎症细胞范围

相邻MICs定义為(wèi)与肿瘤在同一20×视野下。不直接与肿瘤反应相关的MICs应该被排除，巨噬细胞与组织细胞被认為(wèi)是同种细胞。

20×规则：為(wèi)了确认那些被认為(wèi)与肿瘤相邻的单核炎症细胞，将肿瘤块的边缘或肿瘤巢放置于20×视野的中心。

二、转移灶中相应标志(zhì)物(wù)的改变

骨转移脱钙

对于较硬的标本，病理(lǐ)医师往往需要进行脱钙处理(lǐ)，但脱钙液的应用(yòng)却会对组织的抗原造成破坏。所以需要结合实际情况，选择恰当的脱钙液与脱钙时间。

酸性脱钙液：常為(wèi)硝酸和盐酸类，破坏核酸，对分(fēn)子检测有(yǒu)影响，对于免疫组化检测也有(yǒu)一定影响。

EDTA脱钙液：对FISH以及DNA\RNA检测的影响较小(xiǎo)。

EDTA-福尔马林结合了脱钙与固定，推荐骨转移标本脱钙前要经过充分(fēn)固定，至少要在福尔马林中固定1h，然后再放入EDTA脱钙\固定时间与组织大小(xiǎo)、厚度、质地相关，但需要在6-72h。

转移灶标志(zhì)物(wù)的变化(避免用(yòng)骨转移)

总结

随着医學(xué)科(kē)學(xué)技术的进步和发展，尤其是NGS技术的快速发展引领着乳腺癌精准治疗的大变革，越来越多(duō)的肿瘤突变驱动基因逐渐被挖掘。目前，分(fēn)子肿瘤专家组(molecular tumor board，MTB)模式逐渐在临床上普及，其可(kě)以提出更精确的以患者為(wèi)中心的个性化临床诊疗模式。然而，乳腺癌的精准诊疗仍任重道遠(yuǎn)，未来还需科(kē)學(xué)家、医學(xué)工作者以及药企等密切协作，為(wèi)乳腺癌的精准治疗及标志(zhì)物(wù)研究添砖加瓦。