在第25届全國(guó)临床肿瘤學(xué)大会(CSCO)上，江苏省人民(mín)医院殷咏梅教授以“HR+/HER2-晚期乳腺癌内分(fēn)泌分(fēn)层治疗”為(wèi)题进行了精彩报告。医學(xué)界肿瘤频道火速整理(lǐ)，盼与各位读者分(fēn)享。

一、HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗概况

乳腺癌已超过肺癌成為(wèi)全球第一大癌，其中约60%為(wèi)HR+/HER2-乳腺癌。约4%-6%的乳腺癌患者初诊即晚期，而早期患者即使接受标准辅助治疗，仍有(yǒu)30%-40%会进展為(wèi)晚期。相比早期乳腺癌近100%的5年生存率，晚期仅22%。

晚期乳腺癌的治疗目标有(yǒu)别于早期，主要是通过有(yǒu)效的治疗去延缓疾病进展，控制症状，提高患者生活质量并延長(cháng)其生存。内分(fēn)泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗。

多(duō)年来，内分(fēn)泌治疗经历了单药[如他(tā)莫昔芬、芳香化酶抑制剂(AI)、雌激素受體(tǐ)下调剂(SERD)氟维司群]，到双药联合，并在2012年随着第一个内分(fēn)泌治疗靶向药物(wù)mTOR抑制剂依维莫司的问世，正式进入靶向治疗年代。随后，CDK4/6抑制剂陆续获批上市，其他(tā)内分(fēn)泌治疗靶向药物(wù)，如mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、HDAC抑制剂也加入了临床实践。

二、HR+/HER2-晚期乳腺癌一線(xiàn)内分(fēn)泌治疗

早年间内分(fēn)泌单药治疗的选择十分(fēn)有(yǒu)限，只有(yǒu)他(tā)莫昔芬、AI以及氟维司群。第三代AI，无论是阿那曲唑、来曲唑或依西美坦，在一線(xiàn)治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌上的疗效均优于他(tā)莫昔芬。

FALCON研究则头对头比较了氟维司群与阿那曲唑在一線(xiàn)治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效，首次奠定氟维司群在晚期一線(xiàn)治疗的地位。与阿那曲唑相比，氟维司群在总人群的PFS有(yǒu)显著提升(16.6个月 vs 13.8个月);尤其对于无内脏转移的患者，其PFS延長(cháng)达8.4个月(22.3个月 vs 13.8个月)。

在缺乏内分(fēn)泌治疗靶向药物(wù)的年代，我们迫切求知内分(fēn)泌双药能(néng)否进一步提高疗效，AI+氟维司群的临床研究应运而生。

SWOG0226研究是以阿那曲唑+氟维司群双内分(fēn)泌治疗与阿那曲唑单药作头对头比较的III期临床研究。中位随访7年，相较单药组，双药组的总人群PFS持续改善，并转化為(wèi)OS获益。而既往未接受过内分(fēn)泌治疗的患者获益更為(wèi)明显。

、但随着内分(fēn)泌治疗进入靶向年代，双内分(fēn)泌治疗并未成為(wèi)临床首选，因為(wèi)更好的选择出现了——以CDK4/6抑制剂為(wèi)基础，联合AI或氟维司群方案。

基于2015年的PALOMA-1研究以及2016年的PALOMA-2和3研究，哌柏西利获FDA批准用(yòng)于HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分(fēn)泌治疗;随后，MONARCH、MONALEESA系列研究使阿贝西利和瑞博西利获批HR+/HER2-晚期乳腺癌内分(fēn)泌治疗的适应症。

在CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群一線(xiàn)治疗的系列临床研究中，CDK4/6抑制剂无论是联合AI或是氟维司群，都较内分(fēn)泌单药治疗有(yǒu)着PFS接近1年的提升，ORR亦有(yǒu)明显获益。

MONARCH Plus研究是在中國(guó)人群头对头比较阿贝西利+内分(fēn)泌治疗与内分(fēn)泌单药疗效的研究，并证实其获益。因此，阿贝西利在國(guó)内获批成為(wèi)HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分(fēn)泌治疗的选择。

在一線(xiàn)治疗上，究竟是AI还是氟维司群才是联合CDK4/6抑制剂的最强搭档呢(ne)?PARSIFAL研究试图回答(dá)这一问题。然而在主要终点PFS和OS上，两者的并无明显差别。FLIPPER研究则是探索氟维司群+哌柏西利一線(xiàn)治疗绝经后激素敏感型HR+/HER2-晚期乳腺癌的小(xiǎo)样本临床研究。

综上，在CDK4/6抑制剂一線(xiàn)治疗年代，AI与氟维司群的优选搭档之争依然难分(fēn)伯仲，临床实践需权衡患者既往的辅助内分(fēn)泌治疗背景、药物(wù)经济型及安全性等因素进行综合考量。

总的来说，CDK4/6抑制剂进入临床实践后，在HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗上已取代毒性更大的化疗药物(wù)，无论是PFS还是OS，CDK4/6抑制剂联合内分(fēn)泌一線(xiàn)治疗都较化疗或单独内分(fēn)泌治疗有(yǒu)更好的提升。

三、HR+/HER2-晚期乳腺癌二線(xiàn)及后線(xiàn)内分(fēn)泌治疗

迈入内分(fēn)泌治疗靶向年代，在后续治疗上除继续选择内分(fēn)泌单药治疗外，我们有(yǒu)了更多(duō)选择。

CONFIRM研究是一项在一線(xiàn)以AI或他(tā)莫昔芬治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌失败后，对比后续不同剂量氟维司群(500mg vs 250mg)疗效的研究，也奠定了大剂量氟维司群作為(wèi)二線(xiàn)治疗的地位。China CONFIRM与CONFIRM研究结果完全一致。

在二線(xiàn)治疗上，对内分(fēn)泌治疗耐药机制的探索可(kě)指导我们的临床实践。过去几年，不少临床研究探索了CDK4/6抑制剂治疗进展后，换用(yòng)另一种CDK4/6抑制剂再挑战的可(kě)行性。

于2022年的ASCO大会更新(xīn)的MAINTAIN研究是首个显示CDK4/6抑制剂进展后使用(yòng)瑞博西利+更换内分(fēn)泌治疗带来获益的随机临床研究。对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗进展患者，与安慰剂组相比，瑞博西利+更换内分(fēn)泌治疗可(kě)显著改善患者的PFS(5.29个月 vs 2.76个月)，ORR和CBR也获得了显著提升。

除了换用(yòng)CDK4/6抑制剂，换一种靶点同样能(néng)拓宽选择，例如针对内分(fēn)泌治疗耐药的PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制剂。

SOLAR研究是PI3K抑制剂阿培利司+氟维司群对比氟维司群单药，治疗PIKACA突变的内分(fēn)泌治疗期间或之后进展HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期临床研究。

结果显示，阿培利司+氟维司群较氟维司群单药PFS延長(cháng)了5.3个月(11.0个月 vs 5.7个月)。基于该项研究，FDA批准阿培利司联合氟维司群治疗内分(fēn)泌治疗期间或之后进展的HR+/HER2-、对PIKACA突变的晚期乳腺癌绝经后女性及男性患者。

BYlieve研究则在既往CDK4/6抑制剂治疗进展人群中，评估阿培利司+内分(fēn)泌(氟维司群或来曲唑)治疗伴PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。

末次治疗為(wèi)CDK4/6抑制剂+AI患者為(wèi)队列A，接受阿培利司+氟维司群治疗;末次治疗為(wèi)CDK4/6抑制剂+氟维司群患者為(wèi)队列B，接受阿培利司+AI治疗;AI治疗进展，末次治疗為(wèi)内分(fēn)泌治疗或化疗的队列C患者则接受阿培利司+氟维司群治疗。各队列不允许交叉治疗，主要终点為(wèi)6个月时未发生疾病进展(PD)的患者比例。

研究结果显示，队列A和队列B患者6个月时未发生PD的存活患者比例分(fēn)别為(wèi)50.4%和45.8%，中位PFS分(fēn)别為(wèi)7.3个月和5.7个月。BYlieve研究的队列A和B均达到主要终点，并一致提示对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在CDK4/6抑制剂一線(xiàn)治疗进展后，PI3K抑制剂联合内分(fēn)泌治疗可(kě)作為(wèi)携带PIK3CA突变患者的有(yǒu)效策略。

FAKTION研究是一项探索AKT抑制剂capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群对AI治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。在2019年公布数据中，两组的中位PFS分(fēn)别為(wèi)10.3个月和4.8个月，中位OS為(wèi)26.0个月和20.0个月。在初步分(fēn)析基础上，下一代测序(NGS)扩展了生物(wù)标志(zhì)物(wù)分(fēn)析，进一步區(qū)分(fēn)出获益人群。

在2022年ASCO上的更新(xīn)显示，经过分(fēn)别為(wèi)58.5个月和62.3个月的中位随访时间，capivasertib组较对照组的PFS和OS获益依然明显，尤其是将OS从23.4个月延長(cháng)至29.3个月。

BOLERO-2研究比较了依维莫司+依西美坦与安慰剂+依西美坦在治疗非甾體(tǐ)类AI治疗后发生复发或进展的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，依维莫司+依西美坦提高了PFS(11.0个月 vs 4.1个月);尽管在OS未取得显著获益，仍可(kě)作為(wèi)后续治疗的选择。

ACE研究奠定了HDAC抑制剂西达本胺+依西美坦作為(wèi)非甾體(tǐ)类AI治疗失败后的治疗地位。基于此研究，NMPA在2019年批准西达本胺+AI治疗HR+/HER2-绝经后经内分(fēn)泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。除此之外，中國(guó)真实世界研究表明，西达本胺+ET的PFS可(kě)达6.4个月，因此可(kě)作為(wèi)CDK4/6抑制剂失败后的治疗选择。

新(xīn)型口服SERD同样值得期待。在EMERALD研究中，与医生选择的内分(fēn)泌治疗(氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦)相比，在治疗既往接受过包含CDK4/6抑制剂的治疗进展患者，不管在总體(tǐ)还是ESR1突变亚组人群中，Elacestrant都带来了显著的PFS获益。

总體(tǐ)上说，迈进内分(fēn)泌治疗的靶向年代，无论是一線(xiàn)或二線(xiàn)的CDK4/6抑制剂+内分(fēn)泌治疗均為(wèi)HR+乳腺癌患者带来显著的生存获益，并改写了ASCO和CSCO指南：对于绝经前或绝经后患者，CDK4/6抑制剂皆為(wèi)一级推荐。

2022CSCO指南在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中新(xīn)增CDK4/6抑制剂治疗失败分(fēn)层，并将西达本胺+内分(fēn)泌治疗、另一种CDK4/6抑制剂+内分(fēn)泌治疗或严格设计的临床研究作為(wèi)II级推荐。

总结

对于内分(fēn)泌治疗敏感人群，在除外内脏危象或疾病快速进展情况下，一線(xiàn)治疗应首选CDK4/6抑制剂联合内分(fēn)泌治疗策略，氟维司群或AI均可(kě)作為(wèi)CDK4/6抑制剂的搭档选择。

对于一線(xiàn)内分(fēn)泌治疗进展，尤其是CDK4/6抑制剂治疗进展后，换用(yòng)另一种CDK4/6抑制剂可(kě)作為(wèi)一种选择;基因检测指导下的PIK3CA突变亦為(wèi)临床精准治疗提供了思路;除此之外，mTOR抑制剂、AKT抑制剂、HDAC抑制剂以及新(xīn)型SERD等均可(kě)作為(wèi)未来后续治疗的选择。