HSCT致血小(xiǎo)板减少好发时期

接受HSCT的血液系统恶性疾病患者血小(xiǎo)板减少通常好发于2个时期：移植前期(移植预处理(lǐ)后骨髓抑制期)和移植后期(移植后30～90d)。移植前预处理(lǐ)方案采用(yòng)的化疗药物(wù)，对骨髓及巨核细胞均产生抑制作用(yòng)，使外周血中血小(xiǎo)板计数低于正常参考值范围。移植后期亦為(wèi)患者血小(xiǎo)板减少的好发时期。移植后1个月内巨核系重建(血小(xiǎo)板计数大于20×109/L且连续7d脱离血小(xiǎo)板输注)。移植后60d血小(xiǎo)板计数低于50×109/L而粒系及红系重建良好，定义為(wèi)血小(xiǎo)板重建不良;因感染、GVHD、血栓性微血管病等因素，血小(xiǎo)板重建后血小(xiǎo)板计数再次降至50×109/L以下且持续7d及以上，称為(wèi)继发性血小(xiǎo)板减少。少数患者為(wèi)难治性血小(xiǎo)板减少，表现為(wèi)移植后60d血小(xiǎo)板计数低于30×109/L，重组人血小(xiǎo)板生成素(rhTPO)、TPO受體(tǐ)激动剂及其他(tā)常规措施(糖皮质激素、丙种球蛋白等)治疗1个月无效。

造血干细胞移植后出血严重程度分(fēn)级

血小(xiǎo)板减少引起的出血相关并发症，是患者接受HSCT后死亡的主要原因之一。造血干细胞移植后不同脏器的出血临床表现各异，根据出血的严重程度及持续时间进行总體(tǐ)分(fēn)级(如表1)。

重要出血部位的诊断要点

1. 消化道出血

常与肠道GVHD、感染、重度血小(xiǎo)板减少等并发症密切相关。临床表现根据出血部位、速度及出血量而不同，出现呕血和黑便提示上消化道出血，血便通常是由下消化道出血所致，常伴有(yǒu)腹痛。出血量大时可(kě)出现血压下降、脉搏增快等周围循环衰竭的表现。实验室检查包括血红蛋白水平、红细胞压积、血小(xiǎo)板计数、凝血指标、血尿素氮、粪便隐血等异常。内镜检查有(yǒu)助于发现消化道病变，确定其部位和性质。对于合并血流动力學(xué)不稳的患者，应先积极液體(tǐ)复苏，再考虑行内镜检查。

2. 颅内出血

移植后颅内出血的危险因素包括系统性感染、血小(xiǎo)板减少及低纤维蛋白血症等。症状与出血部位、出血量、出血速度、血肿大小(xiǎo)以及患者的一般情况等相关，可(kě)有(yǒu)不同程度的突发头痛、恶心呕吐、言语不清、肢體(tǐ)活动障碍和意识障碍，部分(fēn)患者表现為(wèi)癫痫发作。影像學(xué)检查包括颅脑CT及磁共振;脑電(diàn)图有(yǒu)助于癫痫的判断。可(kě)借助格拉斯哥(gē)昏迷量表及美國(guó)國(guó)立卫生研究院卒中量表等评估脑出血部位、病情严重程度，判断预后及指导治疗。此外，还需与颅内感染、肿瘤颅内浸润、脑梗死、药物(wù)毒性反应、脱髓鞘病变及血栓性微血管病等情况相鉴别。

3.弥漫性肺泡出血

大多(duō)為(wèi)突然起病、进展迅速。临床表现為(wèi)急进性的呼吸困难、咳嗽、咯血及低氧血症，甚至呼吸衰竭。病理(lǐ)學(xué)表现為(wèi)弥漫的肺泡损伤及肺泡出血。实验室检查包括血常规、凝血 指标、肝肾功能(néng)電(diàn)解质，还需监测血气、胸部CT。诊断依据：①低氧血症，影像學(xué)显示多(duō)叶肺浸润，肺泡-动脉氧分(fēn)压差增高，限制性通气障碍;②排除其他(tā)原因引发的肺部通气功能(néng)障碍;③支气管肺泡灌洗提示血性灌洗液或20%及以上的含铁血黄素的巨噬细胞。另外，需要根据临床表现及实验室检查与心力衰竭、局部病灶引发的咯血等进行鉴别诊断。

4. 出血性膀胱炎

早期出血性膀胱炎常发生于预处理(lǐ)后3d内，多(duō)与预处理(lǐ)大剂量放化疗相关，环磷酰胺、异环磷酰胺及其代謝(xiè)产物(wù)等可(kě)损伤尿路黏膜上皮细胞，放疗可(kě)引起弥漫性黏膜水肿与炎症、毛细血管扩张、黏膜下出血、间质纤维化。造血干细胞移植后多(duō)见迟发性出血性膀胱炎，常与病毒感染及GVHD相关，病毒的特异性免疫应答(dá)可(kě)导致膀胱黏膜损伤，多(duō)见尿多(duō)瘤病毒、巨细胞病毒或腺病毒感染等。膀胱也是GVHD的重要靶器官之一。血尿和尿频、尿急、尿痛是其典型临床表现。实验室检查：①尿液检查：可(kě)见镜下血尿或肉眼血尿，尿液细菌學(xué)检测可(kě)排除细菌感染;②病毒學(xué)检查，包括血、尿巨细胞病毒、尿多(duō)瘤病毒、腺病毒等;③膀胱镜检及膀胱黏膜活检是最為(wèi)可(kě)靠的诊断方法，但属有(yǒu)创性检查，需慎重选择;④膀胱超声及MRI可(kě)见膀胱壁增厚以及出血等征象。出血性膀胱炎的诊断需结合临床表现、起病时间、合并症、实验室检查等因素综合考虑，同时需要排除尿路结石、泌尿系肿瘤、泌尿系细菌和真菌感染、单纯血小(xiǎo)板减少及凝血异常等引起的血尿。出血性膀胱炎可(kě)根据出血程度进一步分(fēn)级(Droller 标准)：一度：镜下血尿;二度：肉眼血尿;三度：肉眼血尿伴小(xiǎo)血凝块;四度：明显肉眼血尿伴血凝块阻塞尿道，梗阻性肾病引起肾功能(néng)衰竭。

HSCT致血小(xiǎo)板减少的治疗

升血小(xiǎo)板治疗

(1)回输足量CD34+细胞(CD34+细胞计数>4×106有(yǒu)助于降低血小(xiǎo)板减少风险)，移植前供者特异性抗體(tǐ)阳性者建议清除抗體(tǐ)。(2)积极抗感染、控制 GVHD 等相关并发症，慎用(yòng)或停用(yòng)相关抗凝、骨髓抑制及影响血小(xiǎo)板生成与功能(néng)的药物(wù)。(3)移植后血小(xiǎo)板减少患者，需积极控制诱发因素。输注单采血小(xiǎo)板，保证血小(xiǎo)板计数在20×109/L以上，活动性出血患者需维持血小(xiǎo)板计数>50×109/L。重组人血小(xiǎo)板生成素(rhTPO，300 U·kg-1 ·d-1 皮下注射)可(kě)促进巨核细胞生成、分(fēn)化及血小(xiǎo)板释放，也可(kě)尝试TPO受體(tǐ)激动剂(艾曲泊帕：成人50mg/d空腹顿服，治疗 1 周无效者加量至75mg/d;阿伐曲泊帕：成人起始20mg/d，治疗1周无效者加量至40mg/d)，维持血小(xiǎo)板计数>50×109/L。上述治疗方案效果不佳者，可(kě)予小(xiǎo)剂量地西他(tā)滨(15mg·m-2·d-1×3 d)静脉滴注。

出血的治疗

1. 消化道出血

抑制胃酸、消化酶及胰腺肽类激素等分(fēn)泌。抑酸药能(néng)提高胃内pH值，促进血小(xiǎo)板聚集和纤维蛋白凝块的形成，有(yǒu)助于止血和预防再出血。生長(cháng)抑素、奥曲肽能(néng)减少肠道动脉血流，抑制胃酸及胃蛋白酶分(fēn)泌，减少胰液及胆汁分(fēn)泌，抑制胃肠蠕动。多(duō)数消化道出血继发于GVHD，需在治疗出血同时积极控制 GVHD。活动性出血时需禁食，予静脉营养支持。大出血或内科(kē)保守治疗无效时考虑内镜下止血、选择性血管栓塞治疗。

2. 颅内出血

移植后颅内出血一旦发生，死亡率高，应积极控制危险因素，抗感染、纠正凝血异常，提升血小(xiǎo)板水平。治疗重点是止血、减轻脑水肿及控制颅内高压。积极降压可(kě)预防或阻止血肿扩大，降低再出血的危险性，但须与颅内压增高患者脑灌注降低的风险相权衡。必要时可(kě)考虑行外科(kē)干预。出血后警惕癫痫发生，長(cháng)期卧床患者需预防深静脉血栓及肺栓塞的发生。

3. 弥漫性肺泡出血

病情进展迅速，死亡率极高，需第一时间评估缺氧严重程度，缺氧情况下尽早予机械通气，同时需维持水電(diàn)解质平衡，保护肾功能(néng)，维持有(yǒu)效心脏搏出量。早期静脉大剂量甲泼尼龙冲击治疗能(néng)减轻炎症反应。移植后患者肺出血常同时合并GVHD及感染，需积极抗GVHD治疗，根据病原學(xué)或影像學(xué)检查尽早选择合适抗生素。

4. 出血性膀胱炎

出血性膀胱炎重在预防。预处理(lǐ)方案包含环磷酰胺或异环磷酰胺等药物(wù)时，应给予美司钠联合大剂量水化、碱化、利尿预防。应用(yòng)大剂量环磷酰胺时，美司钠需同步静脉滴注，给与的剂量為(wèi)氧氮磷环类化疗药物(wù)剂量的20%，在时间点0小(xiǎo)时、4小(xiǎo)时和8小(xiǎo)时给药，如果持续输注异环磷酰胺，建议在0时间点(开始输注，“0”小(xiǎo)时)静脉推注(20%)后加用(yòng)美司钠。最大剂量為(wèi)持续输注异环磷酰胺剂量的100%。此外，完成异环磷酰胺输注后，使用(yòng)异环磷酰胺剂量50%的美司钠使泌尿系统保护效应继续维持6-12小(xiǎo)时。美司钠的给药持续时间取决于氧氮磷环类化疗药物(wù)的治疗持续时间。

出血性膀胱炎常规支持治疗包括水化、碱化、利尿、止血、解痉，必要时可(kě)予阿片类药物(wù)镇痛。对于病毒感染相关出血性膀胱炎，抗病毒治疗可(kě)缩短病程。血象能(néng)耐受情况下可(kě)选择更昔洛韦(5mg/kg，每12h 1次)，肾功能(néng)不全患者应根据肌酐清除率调整剂量。西多(duō)福韦可(kě)抑制多(duō)瘤病毒、巨细胞病毒及腺病毒等复制。可(kě)适量应用(yòng)静脉丙种球蛋白，以增强患者免疫力。轻症出血性膀胱炎可(kě)通过大剂量水化(每日3000ml/m2以上)、碱化尿液等治疗获得好转;出血症状未见好转可(kě)考虑留置三腔导尿管行持续膀胱冲洗，降低尿激酶水平，减轻出血症状。在血凝块量多(duō)或造成尿道梗阻时，膀胱冲洗有(yǒu)助于清除血凝块。必要时行膀胱内药物(wù)灌注，重组人表皮生長(cháng)因子可(kě)刺激细胞生成、促进黏膜修复;氨基己酸是一种纤溶酶原激活物(wù)抑制剂，通过溶解尿激酶减少出血。出血症状难以控制时，建议及时应用(yòng) rhFⅦa。内科(kē)保守治疗效果不佳时，酌情采用(yòng)介入栓塞、高压氧、外科(kē)干预等治疗。

5. 其他(tā)部位出血

局部口腔及鼻腔出血可(kě)采取压迫止血，必要时予缩血管药物(wù)(去甲肾上腺素等)含漱;月经期的出血，可(kě)采用(yòng)大剂量孕激素(如炔诺酮)子宫内膜萎缩治疗。

最后，移植后出血涉及多(duō)系统多(duō)器官，应请相关科(kē)室协助诊治。

特殊情况处理(lǐ)

部分(fēn)血小(xiǎo)板减少患者合并血小(xiǎo)板无效输注，应根据引起无效输注的不同原因分(fēn)别处理(lǐ)。移植后常见的无效输注与免疫因素相关，包括人类白细胞抗原(HLA)及血小(xiǎo)板特异性抗原(HPA)、药物(wù)相关免疫性血小(xiǎo)板减少等。移植后患者建议输注辐 照血小(xiǎo)板，可(kě)在输注前行HLA、HPA抗體(tǐ)筛查，选择HLA、HPA匹配的血小(xiǎo)板输注，或血小(xiǎo)板交叉配型，增加血小(xiǎo)板的相容性。此外，也可(kě)尝试应用(yòng)静脉丙种球蛋白(400mg/kg)封闭抗體(tǐ)，利妥昔单抗、血浆置换对部分(fēn)患者也有(yǒu)一定疗效。对已知方案均无效的顽固性血小(xiǎo)板减少或无效输注的患者，可(kě)考虑参加合适的临床试验。

参考共识：造血干细胞移植后出血并发症管理(lǐ)中國(guó)专家共识(2021年版)