2023年12月9日~12日，第65届美國(guó)血液學(xué)会（ASH）年会在美國(guó)圣迭戈召开，会上公布了众多(duō)血液學(xué)领域顶尖研究摘要。随着对淋巴瘤生物(wù)學(xué)特性理(lǐ)解的不断深入，诸多(duō)靶向治疗药物(wù)相继问世，靶向治疗在B细胞淋巴瘤领域也占据越来越重要的地位。其中以伊布替尼為(wèi)代表的BTK抑制剂（BTKi）的出现為(wèi)全球众多(duō)慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等患者带来显著生存获益。除此之外，其还在多(duō)种侵袭性和惰性B细胞淋巴瘤中展现出良好疗效。

伊布替尼多(duō)药联合方案破局侵袭性淋巴瘤治疗困境

【Oral 434】伊布替尼+维奈克拉+泼尼松+新(xīn)型CD20单抗+来那度胺（ViPOR）多(duō)靶点联合治疗方案可(kě)诱导R/R DLBCL患者持久CR

该研究旨在评估固定持续时间（最多(duō)6个周期，无维持治疗）的ViPOR五药联合方案治疗复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的疗效与安全性。共纳入50例患者，其中GCB和非GCB亚型分(fēn)别占52%和48%，中位年龄為(wèi)61（29-77）岁，40%的患者既往接受过CAR-T细胞治疗，58%為(wèi)难治性患者。

在48例疗效可(kě)评估的患者中，总缓解率（ORR）為(wèi)54%，完全缓解（CR）率為(wèi)38%。在所有(yǒu)分(fēn)子亚型患者中均观察到缓解（图1），其中非GCB亚型（n=13）与HGBCL-DH-BCL2亚型（n=15）患者的CR率分(fēn)别达62%与53%，既往接受过CAR-T细胞治疗的患者（n=20）和难治性患者（n=27）的CR率分(fēn)别為(wèi)20%和19%。

图1 各亚型患者缓解率

中位随访40个月时，2年无进展生存（PFS）率為(wèi)34%（图2），既往接受过CAR-T细胞治疗患者和难治性患者的2年PFS率分(fēn)别為(wèi)30%和21%。

图2 各亚型患者PFS曲線(xiàn)

治疗结束时，38%（16/42）的患者达到微小(xiǎo)残留病（MRD）阴性，在MRD阴性患者中，中位随访30.4个月，79%（11/14）的患者ctDNA仍阴性，ctDNA水平升高与较差的PFS和总生存（OS）有(yǒu)关。

安全性方面，1例患者发生剂量限制性毒性，800mg被确定為(wèi)维奈克拉最大耐受剂量。常见不良事件包括中性粒细胞减少症、血小(xiǎo)板减少症、贫血、低钾血症等，17％的患者因不良事件减量，8％的患者因不良事件而停药。

研究结果首次表明，多(duō)靶向ViPOR联合治疗方案在R/R DLBCL中具有(yǒu)可(kě)行性与应用(yòng)潜力，各年龄段患者均耐受性良好。ViPOR方案在非GCB亚型患者中疗效更為(wèi)显著，在HGBCL-DH-BCL2亚型患者中也具有(yǒu)高度活性，可(kě)诱导持久缓解甚至潜在治愈，包括既往接受过CAR-T细胞治疗的患者和难治性患者。

【Oral 854】伊布替尼+替莫唑胺+依托泊苷+脂质體(tǐ)多(duō)柔比星+地塞米松+利妥昔单抗（TEDDI-R）治疗SCNSL的反应适应性结果

继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）具有(yǒu)侵袭性，治疗选择有(yǒu)限。中枢神经系统淋巴瘤通常具有(yǒu)潜在的慢性活化的B细胞受體(tǐ)信号，可(kě)对BTKi产生治疗应答(dá)。该研究旨在评估TEDDI-R方案治疗SCNSL的疗效及安全性结果。患者首先在治疗导入期接受14天伊布替尼（560mg）治疗，治疗后病变减少≥20%的患者接受TEDDI-R方案，减少<20%则接受TEDD-R（无伊布替尼）方案（图3）。

图3 反应适应性给药方案

该研究共纳入52例中枢神经系统+/-全身受累的侵袭性B细胞淋巴瘤患者，其中45例完成了伊布替尼导入治疗且疗效（图4）可(kě)评估，26例（58%）对伊布替尼有(yǒu)反应，19例（42%）患者耐药。

图4 45例患者接受伊布替尼导入治疗后的疗效结果

最终31例患者接受TEDDI-R治疗，CR率為(wèi)77%；21例患者接受TEDD-R治疗，CR率為(wèi)32%（图5）。

图5 52例接受TEDDI-R或TEDD-R治疗患者疗效结果

中位随访30.4个月，所有(yǒu)患者的1年PFS率和OS率分(fēn)别為(wèi)36%和58%，<70岁与≥70岁患者间PFS无显著差异（p=0.79）。与伊布替尼耐药患者相比，对伊布替尼治疗有(yǒu)应答(dá)患者的1年PFS率显著更高（56% vs 17%；P=0.001；图6）。大部分(fēn)对伊布替尼有(yǒu)应答(dá)的DLBCL/HGBL患者CD10表达為(wèi)阴性，CD10阴性患者1年PFS率為(wèi)47%。

图6 对伊布替尼有(yǒu)应答(dá)或耐药患者PFS曲線(xiàn)

安全性方面，常见≥3级血液學(xué)不良事件包括中性粒细胞减少症、血小(xiǎo)板减少症、贫血等，非血液學(xué)不良事件包括感染、低钾血症、败血症、腹泻等。无侵袭性真菌感染发生。

该研究表明，对伊布替尼有(yǒu)应答(dá)的SCNSL患者在接受TEDDI-R治疗后CR率较高，且缓解持久。此外，CD10阴性患者更有(yǒu)可(kě)能(néng)缓解，提示其未来可(kě)能(néng)作為(wèi)TEDDI-R相关研究的生物(wù)标志(zhì)物(wù)。

伊布替尼无化疗方案在惰性淋巴瘤治疗中展惊艳答(dá)卷

【Poster 3028】伊布替尼+新(xīn)型CD20单抗方案一線(xiàn)治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤安全有(yǒu)效

该II期、单臂、开放标签、单中心研究旨在评估伊布替尼联合新(xīn)型CD20单抗方案在滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘區(qū)淋巴瘤（MZL）一線(xiàn)治疗中的疗效和安全性。共纳入28例患者（15例FL，13例MZL），其中26例患者在治疗7个周期后可(kě)评估疗效。

中位随访2.2年（FL為(wèi)3.7年，MZL為(wèi)2.1年），7个治疗周期后整體(tǐ)人群ORR為(wèi)85%，其中FL患者為(wèi)73%（CR率 66.7%；PR率 6.7%），MZL患者為(wèi)100%（CR率 72.7%；PR率 27.3%）。2年PFS率為(wèi)81%，FL為(wèi)66%，MZL為(wèi)100%（图7）。6例（5例FL，1例MZL）患者因疾病进展退出研究。安全性方面，最常见的不良事件為(wèi)1-2级关节痛。

图7 患者缓解情况和PFS曲線(xiàn)

结果显示，伊布替尼联合新(xīn)型CD20单抗的无化疗方案一線(xiàn)治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤尤其是MZL有(yǒu)效且耐受性良好。

总结

全球首款BTKi伊布替尼循证充分(fēn)，临床研究结果显示以伊布替尼為(wèi)基础的方案在多(duō)种B细胞淋巴瘤亚型中具有(yǒu)强效活性。在本届ASH年会公布的最新(xīn)数据中，伊布替尼联合免疫化疗方案可(kě)為(wèi)DLBCL、SCNSL等侵袭性淋巴瘤患者带来深度缓解和持久应答(dá)；伊布替尼联合免疫/靶向治疗药物(wù)的无化疗方案也為(wèi)惰性淋巴瘤的一線(xiàn)治疗开辟了新(xīn)思路，将為(wèi)高龄、合并症负担重或试图减少毒性的淋巴瘤患者提供高效且耐受性良好的治疗选择。随着更多(duō)联合方案的探索和临床研究的开展，以伊布替尼為(wèi)代表的BTKi有(yǒu)望惠及更多(duō)淋巴瘤患者。