第65届美國(guó)血液學(xué)会(ASH)年会已于2023年12月9~12日在美國(guó)圣迭戈召开，会中众多(duō)双特异性抗體(tǐ)相关研究亮相，為(wèi)淋巴瘤患者带来了全新(xīn)的治疗希望。本文(wén)精选了会上公布的几项双特异性抗體(tǐ)治疗淋巴瘤的最新(xīn)研究成果，帮助读者了解领域前沿进展与发展趋势，具體(tǐ)内容如下。

CD19xCD3双特异性抗體(tǐ)

AZD0486

AZD0486是一种新(xīn)型全人源CD19xCD3 IgG4双特异性抗體(tǐ)，独特的低亲和力αCD3部分(fēn)可(kě)减少细胞因子的释放，同时保留T细胞介导的强效细胞毒性;沉默的Fc段可(kě)减少非特异性结合、抗體(tǐ)依赖性细胞毒性，同时提供了适合间歇给药的長(cháng)半衰期(图1)。

图1 AZD0486药物(wù)结构

【Poster 1662】AZD0486双次剂量递增给药方案可(kě)减轻严重CRS和ICANS，同时在R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中保持高效活性1

AZD0486正在进行的I期首次人體(tǐ)试验共纳入65例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，中位随访5.72个月，滤泡性淋巴瘤(FL)患者的总缓解率(ORR)為(wèi)86%，中位缓解持续时间(DOR)未达到(图2);在FL 2.4 mg剂量组(n=11)患者中，完全缓解(CR)率為(wèi)91%;对于所有(yǒu)接受2.4 mg或以上剂量的疗效可(kě)评估FL(n=17)患者，CR率為(wèi)83%，ORR达88%。

图2 FL患者的治疗持续时间和应答(dá)状态

安全性方面，实施双次剂量方案后，未观察到≥3级细胞因子释放综合征(CRS)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。同时，对于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和FL患者，相较于单次及固定剂量给药，双次剂量方案1-2级CRS和ICANS发生率大幅下降(图3)。无治疗相关死亡报告，无治疗相关不良事件导致停药。

图3 不同剂量组患者CRS和ICANS发生情况

CD20xCD3双特异性抗體(tǐ)

Epcoritamab

【Poster 3092】EPCORE NHL-2研究長(cháng)期随访结果：Epcoritamab联合GemOx在不适合移植R/R DLBCL患者中获得了较高的CMR率，且未发现新(xīn)的安全信号2

研究共纳入65例移植失败或不适合移植的复发难治(R/R)CD20阳性DLBCL成人患者。中位随访11.4个月，ORR為(wèi)80%，57%达到完全代謝(xiè)缓解(CMR)，中位至CMR的时间為(wèi)1.8个月，中位CMR持续时间為(wèi)13.3个月。安全性方面，大多(duō)数CRS為(wèi)低级别，仅2例患者报告ICANS(1级和3级)，所有(yǒu)事件均缓解。

【Poster 1655】EPCORE NHL-1研究FL剂量扩展队列数据的首次披露：Epcoritamab单药治疗R/R FL患者可(kě)产生深度持久缓解3

研究共纳入128例R/R FL患者，54%為(wèi)原发性难治性，42%為(wèi)POD24，61%為(wèi)FLIPI评分(fēn)高危。中位随访17.4个月，ORR為(wèi)82%，CR率為(wèi)63%(图4)，中位至缓解和CR的时间分(fēn)别為(wèi)1.4和1.5个月，且各高危亚组缓解率与总體(tǐ)人群一致。安全性可(kě)控，通过优化剂量递增方案可(kě)减轻CRS发生风险和严重程度。

图4 Epcoritamab抗肿瘤活性

Odronextamab

【Oral 436】ELM-2研究DLBCL队列最终分(fēn)析：持续Odronextamab单药治疗R/R DLBCL具有(yǒu)持久活性，且对患者报告结局无不利影响4

至数据截止，141例患者安全性可(kě)评估，127例患者疗效可(kě)评估。中位随访26.2个月，ORR和CR率分(fēn)别為(wèi)52%和31%，且在高危亚组中一致。中位DOR為(wèi)10.2个月，中位CR持续时间為(wèi)17.9个月，24个月持续CR率為(wèi)48%。整體(tǐ)安全性与早期报告一致，大多(duō)数CRS為(wèi)低级别。患者报告疼痛症状和情绪功能(néng)在治疗过程中较基線(xiàn)有(yǒu)所改善，持续使用(yòng)Odronextamab维持治疗对患者报告结局无不利影响。

PD-1xTIM-3双特异性抗體(tǐ)

AZD7789

AZD7789是一种PD-1xTIM-3双特异性抗體(tǐ)，通过双重阻断PD-1和TIM-3重启T细胞功能(néng)、改善抗肿瘤免疫反应，并通过靶向TIM-3增加对肿瘤细胞的吞噬作用(yòng)和抗原呈递(图5)。

图5 AZD7789药物(wù)结构

【Poster 4433】AZD7789初步疗效和安全性良好，為(wèi)PD-1/PD-L1抑制剂耐药的R/R cHL患者带来新(xīn)的希望5

该I/II期、开放标签、多(duō)中心研究纳入了32例既往接受过至少3个周期抗PD-(L)1治疗的R/R经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者。截至数据发表时，21例患者已进行首次疗效评估，6例患者达到客观缓解，应答(dá)者包括先前接受抗PD-1治疗后复发或难治的患者。在750 mg队列进行评估的3例患者中，2例达到CR，1例达到部分(fēn)缓解。安全性方面，仅1例患者发生≥3级治疗相关不良事件，未发生免疫介导的不良事件，无不良事件导致治疗中断，68.8%的患者仍在接受治疗。

ROR1xCD3双特异性抗體(tǐ)

NVG-111

受體(tǐ)酪氨酸激酶样孤儿受體(tǐ)1(ROR1)在正常成人组织中不存在或低水平表达，但在CLL和MCL等恶性肿瘤中过表达。NVG-111是一种人源化串联scFv ROR1xCD3双特异性抗體(tǐ)(图6)，可(kě)针对ROR1阳性肿瘤细胞发挥强有(yǒu)力的杀伤作用(yòng)。

图6 ROR1xCD3双特异性抗體(tǐ)

【Oral 329】I期首次人體(tǐ)剂量递增试验：NVG-111在R/R CLL和MCL患者中具有(yǒu)临床活性6

2021年5月至2023年7月间，13例患者接受最多(duō)6个周期的NVG-111治疗。大多(duō)数治疗相关不良事件為(wèi)1或2级，主要发生在第1周期第1周，所有(yǒu)不良事件均可(kě)逆。此外，3例患者出现3级剂量限制性毒性。在12例疗效可(kě)评估患者中，ORR為(wèi)58%，其中，3例慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者获得外周血MRD阴性，1例套细胞淋巴瘤(MCL)患者获得CMR。

总结

在双特异性抗體(tǐ)领域，CD3、CD19、CD20、TIM-3、ROR1等多(duō)个靶点受到學(xué)者广泛关注，本届ASH年会中公布的研究成果证实了双特异性抗體(tǐ)在DLBCL、FL、cHL等多(duō)种亚型淋巴瘤患者中的良好疗效及安全性，其单药或联合应用(yòng)可(kě)為(wèi)众多(duō)淋巴瘤患者带来新(xīn)的治疗希望，同时為(wèi)高危患者的治疗提供了新(xīn)的进展。随着双特异性抗體(tǐ)等更多(duō)免疫/靶向疗法的持续探索和快速发展，淋巴瘤治疗有(yǒu)望迈上新(xīn)的台阶。