复发/难治性急性B淋巴细胞白血病(Relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia, R/R B-ALL)预后差，单药化疗的完全缓解率仅為(wèi)5%～12%，5年生存率约為(wèi)10%，因此，需要探索更加有(yǒu)效的方案来改善R/R B-ALL患者的预后[1-3]。CD19是一种跨膜蛋白，表达于大部分(fēn)B-ALL细胞，因而成為(wèi)了B-ALL治疗的理(lǐ)想靶点[4, 5]倍利妥是一种具有(yǒu)独特抗肿瘤效果的CD19/CD3双特异性T细胞结合蛋白，可(kě)连接 CD3+T细胞与 CD19+B细胞，介导细胞毒性免疫反应，从而诱导CD19+B细胞定向裂解，已被美國(guó)食品药品监督管理(lǐ)局(FDA)批准治疗儿童和成人R/R B-ALL[6]。目前，國(guó)外已有(yǒu)文(wén)献报道倍利妥对儿童和成人 R/R B-ALL安全有(yǒu)效[1, 2]，而國(guó)内相关报道较少。我们在此报告了7例接受倍利妥治疗的R/R B-ALL患者，旨在观察倍利妥在中國(guó)R/R B-ALL患者中的疗效。

1.对象与方法

1.1 研究对象 收集并分(fēn)析从2021年10月到2022年4月于郑州大學(xué)第一附属医院接受倍利妥单药或联合治疗的7例R/R B-ALL患者的临床资料，诊断根据WHO 2016前體(tǐ)淋巴细胞肿瘤分(fēn)类，R/R B-ALL患者的诊断标准参见文(wén)献[7, 8]。本研究符合《赫尔辛基宣言》。通过查阅门诊或住院病历进行電(diàn)话随访,随访截止时间為(wèi) 2022 年 6月 30 日。

1.2 给药方案 倍利妥单药或联合诱导缓解治疗时，第一周先给予较低的剂量(體(tǐ)重不超过45kg的患者，给予5ug/m2，最大不超过9ug/d;體(tǐ)重超过45kg的患者，给予9ug/d)，在随后的周期中给予较高的剂量(體(tǐ)重不超过45kg的患者，给予15ug/m2，最大不超过28ug/d;體(tǐ)重超过45kg的患者，给予28ug/d)。对于完全缓解(complete remission, CR)后微小(xiǎo)残留病(minimal residual disease，MRD)阳性的患者，倍利妥单药治疗的给药剂量為(wèi)15ug/m2(最大不超过28ug/d)。给药前均给予静脉糖皮质激素预防输注反应。给药期间根据患者有(yǒu)无输注反应来调整输注速率或给药剂量，如出现常见不良反应术语评定标准(CTCAE 5.0版)3级及以上则停药。

1.3 疗效评价 倍利妥治疗后第7天或治疗结束时通过外周血形态分(fēn)类或骨髓穿刺来评估疗效。疗效评价标准参照沈悌等主编的《血液病诊断及疗效标准》[8]。其中MRD是指存在显微镜检测不到的白血病细胞，其通过敏感度為(wèi)10-4(即0.01%)的流式细胞术和/或实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)来检测。研究终点是CR和MRD反应。

2.结果

2.1 患者的基線(xiàn)特征

共有(yǒu)7例R/R B-ALL患者纳入分(fēn)析，患者的基線(xiàn)特征见表1。患者中位年龄為(wèi)4岁(1-33岁)，其中4例為(wèi)男性，3例為(wèi)女性;复发患者6例，难治患者1例;Ph阳性患者1例，复杂核型患者1例，正常核型患者5例;1例患者BCR-ABL融合基因阳性，1例患者MLL-AF6融合基因阳性，5患者融合基因阴性;5患者可(kě)测出基因突变，其中包括TP53、KRAS、NRAS、CRLF2、P2RY8EP300-ZNF384以及CREBBP，2例患者未检测出基因突变。使用(yòng)倍利妥前中位化疗次数是5次(4-14次)，骨髓原始细胞百分(fēn)比中位数為(wèi)30%(1.2%-95%)。5例患者倍利妥单药治疗，1例患者倍利妥联合化疗，1例患者倍利妥联合化疗及酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。

7例患者中，1例患者(例6)治疗过程中因感染加重停用(yòng)倍利妥，后患者因重症肺炎、呼吸衰竭而死亡，该患者未复查骨髓无法评估疗效，有(yǒu)6例患者可(kě)评估疗效。1例难治患者 (例5)倍利妥治疗前复查骨髓原始、幼稚淋巴细胞占1.2%，流式细胞术测得MRD阳性，治疗后复查MRD转阴。1例患者(例7)化疗后骨髓复发，多(duō)次挽救性化疗不缓解，倍利妥单药治疗后评估疗效达CR。1例(例3)患者倍利妥单药治疗8天后因经济原因停药，患者停药后复查骨髓原始、幼稚淋巴细胞比例<5%，但患者中性粒细胞计数為(wèi)0.7×109/L,评估疗效為(wèi)CR伴血细胞不完全恢复(CRi)。1例患者(例1)倍利妥联合化疗及TKI，治疗前骨髓原始、幼稚淋巴细胞為(wèi)34.8%，治疗后复查骨髓原始、幼稚淋巴细胞比例為(wèi)6%，较治疗前下降82.8%，评估疗效达PR。2例患者倍利妥单药治疗后评估疗效為(wèi)PD，其中1例患者(例2)起病时合并TP53突变，倍利妥治疗后疾病进展，经地西他(tā)滨、维奈克拉联合化疗，复查骨髓原始、幼稚淋巴细胞<5%,评估疗效达CR，1例患者(例4)倍利妥治疗前查外周血中原始、幼稚淋巴细胞占29.35%，骨髓中原始、幼稚淋巴细胞為(wèi)95%，治疗后复查外周血中原始、幼稚淋巴细胞占92.35%，患者用(yòng)药后因感染加重、疾病进展而死亡。

2.2 异基因造血干细胞移植 共有(yǒu)3例患者接受异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)，其中2例患者(例1、例2)倍利妥治疗后未达CR，经强化疗达CR后接受了全相合供者的allo-HSCT;1例患者(例7)倍利妥治疗达CR，并接受了单倍體(tǐ)供者的移植，该患者移植后1月内出现移植相关血栓性微血管病(hematopoietic stem cell transplantation associated-thrombotic microangiopathy，TA-TMA)停用(yòng)环孢素及西罗莫司，加用(yòng)尿激酶、糖皮质激素、芦可(kě)替尼治疗后TA-TMA缓解。

3. 讨论

R/R B-ALL预后差，目前尚无统一的治疗方案。强化疗虽然能(néng)使部分(fēn)患者达到CR，但治疗相关死亡率也会随之升高，因此，需要探索更加高效、安全的疗法来改善R/R B-ALL患者的预后。

与化疗相比，倍利妥可(kě)提高儿童和成人R/R B-ALL患者的CR率，延長(cháng)总生存期(OS)[1, 2]。 Nicola等人[9]分(fēn)析了113例倍利妥治疗的R/R B-ALL患者，发现在1个周期治疗后大部分(fēn)人测得MRD阴性。研究发现，肿瘤负荷较低的患者对倍利妥治疗的反应更好，OS更長(cháng)[9-11]，这与本研究的研究结果一致。在本研究中，因為(wèi)经济条件等原因，患者倍利妥用(yòng)量小(xiǎo)于标准剂量，即使如此，在6例可(kě)评估疗效的患者中，亦有(yǒu)3例患者(50%)达CR或CRi。倍利妥在上述患者中显示出了较好的疗效，我们推测这可(kě)能(néng)与其肿瘤负荷较低且病程较短，未经多(duō)線(xiàn)挽救治疗有(yǒu)关。

本研究中，1例Ph+ ALL患者(例1)倍利妥单药治疗后达PR。Ph+ ALL预后不良，TKI的出现使得Ph+ ALL的预后得到了显著的改善。然而，BCR-ABL1激酶结构域(KD)内的点突变，导致了TKI耐药性的出现，影响了TKI治疗的效果[12]。而T315I和E255K突变 是TKI耐药性的主要决定因素，特别是T315I，对大多(duō)数TKI具有(yǒu)抵抗力[12, 13]。 Cortes等人[14]的研究表明，普纳替尼在Ph+ ALL患者中具有(yǒu)显著的抗白血病活性，可(kě)改善 T315I突变患者的预后。在本研究中，该患者倍利妥治疗前存在T315I及E255K/V 突变，对大多(duō)数TKI耐药，而普纳替尼价格较贵且在國(guó)内尚未上市，因此未使用(yòng)普纳替尼治疗，该患者经倍利妥联合Hyper-CVAD方案治疗后未达CR，后续经改良Bu/Cy方案预处理(lǐ)，接受allo-HSCT后复查骨穿达CR。这提示对于存在耐药突变的Ph+ ALL, 倍利妥联合传统化疗方案的效果欠佳，还需要探索更加高效的方案。

同时，在本研究中，有(yǒu)2例患倍利妥单药治疗后评估疗效為(wèi)疾病进展(PD)，其中1例(例2)治疗前存在TP53突变。TP53是一种抑癌基因，能(néng)编码P53蛋白，参与细胞周期阻滞、DNA 修复和细胞凋亡的调控等[15]。与新(xīn)诊断的儿童ALL相比，TP53突变在复发患者中发生率更高，且与不良预后有(yǒu)关，并预示着对化疗的耐药性[16-19]。该患者后经地西他(tā)滨、维奈克拉联合化疗，评估疗效达CR。这提示对于TP53突变的R/R B-ALL患者，倍利妥单药治疗效果欠佳，联合地西他(tā)滨、维奈克拉等药物(wù)或许可(kě)提高此类患者的反应率，改善其预后。已有(yǒu)研究表明，倍利妥单药治疗对于骨髓原始、幼稚淋巴细胞比例高的R/R B-ALL患者效果欠佳[2, 11]，而在本研究的2例疗效為(wèi)PD患者中，另一例患者(例4)病史2年余，经多(duō)次挽救性化疗，我们推测经多(duō)次化疗后肿瘤负荷高可(kě)能(néng)是其倍利妥单药治疗效果不佳的原因。

回顾性研究表明，只有(yǒu)CR后桥接allo-HSCT的R/R ALL患者才能(néng)获得長(cháng)期缓解[20]。与化疗相比，倍利妥治疗的患者CR率更高，可(kě)使更多(duō)患者接受allo-HSCT[1]。然而，在7例接受倍利妥治疗的患者中，仅有(yǒu)3例患者达CR或CRi，倍利妥对部分(fēn)患者效果不佳，这些患者还需探索更加高效的方案以提高CR率。同时國(guó)内TA-TMA的发生率為(wèi)4%，而倍利妥治疗后3例桥接allo-HSCT的患者中，1例患者出现了TA-TMA，该药是否会增加患者TA-TMA的风险还需进一步观察[21]。

安全性评估显示，与化疗相比，倍利妥的不良反应更少[1, 2]。在本研究中，有(yǒu)3例患者出现3级不良反应，均為(wèi)感染。其中2例患者治疗前存在感染，肿瘤负荷高，一般情况较差，倍利妥治疗后感染进一步加重，出现脓毒血症、重症肺炎、呼吸衰竭而死亡，另一例患者(例5)倍利妥治疗前无感染，肿瘤负荷低，一般情况好，倍利妥治疗后出肺部感染，经抗感染治疗后好转。因此，对于一般情况较差，肿瘤负荷高，治疗前存在感染的病人，我们可(kě)能(néng)需要更加重视对感染的治疗，以免倍利妥用(yòng)药后感染加重。

综上所述，R/R B-ALL预后不良，是治疗的难点，本文(wén)评估了倍利妥在中國(guó)患者中的疗效以及不良反应，初步发现倍利妥可(kě)诱导R/R B-ALL患者达CR，作為(wèi)R/R B-ALL患者挽救治疗的一个选择。但对于Ph+ ALL以及TP53突变的患者，倍利妥单药治疗效果欠佳，还需探索更加高效的方案。然而，我们的研究还存在以下局限性：首先，本研究為(wèi)单中心、回顾性研究，纳入的样本量较少，个體(tǐ)差异较大，混杂因素较多(duō)，Ph+、TP53突变、复杂核型的R/R B-ALL患者数量太少;同时，由于经济原因等，患者倍利妥未用(yòng)到标准剂量，部分(fēn)患者疗效欠佳，尚不清楚标准剂量治疗后是否可(kě)以进一步改善其预后;其次，倍利妥是否会增加患者TA-TMA的风险还需进一步观察。因此，未来还需要大型、多(duō)中心的对照研究，来进一步证实倍利妥在中國(guó)患者中的疗效和安全性。