发表评论作者：Moutal A, et al . SARS-CoV-2 spike protein co-opts VEGF-A/neuropilin-1 receptor signaling to induce analgesia. Pain, 2021,162(1):243-252. 北京大學(xué)神经科(kē)學(xué)研究所，姜金艳 译 张瑛 校

目前，新(xīn)冠病毒SARS-CoV-2引发的COVID-19仍在全球肆虐。大多(duō)数SARS-CoV-2感染者表现出轻到重度的呼吸道症状，如发烧、咳嗽和呼吸急促等。然而，还有(yǒu)一部分(fēn)无明显临床症状但核酸检测呈阳性的隐性感染者。这些隐性感染者给疫情控制造成了很(hěn)大的困难。

2021年1月，美國(guó)亚利桑那州立大學(xué)RajeshKhanna实验室发表文(wén)章报道，SARS-CoV-2病毒表面刺突(spike)蛋白可(kě)以阻断血管内皮生長(cháng)因子-A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)与其受體(tǐ)—神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1 receptor,NRP-1)的结合发挥镇痛作用(yòng)，因此刺突蛋白介导的这种镇痛作用(yòng)可(kě)能(néng)是造成病毒隐性感染的原因之一。

為(wèi)了评估刺突蛋白在VEGF-A/NRP-1通路中的作用(yòng)，研究人员首先进行了酶联免疫吸附实验，结果显示随着重组刺突蛋白浓度的升高，NRP-1与之的结合也升高。通过微電(diàn)极阵列(microelectrode array,MEA)记录背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)神经元的放電(diàn)，他(tā)们发现VEGF-A处理(lǐ)可(kě)显著增加DRG神经元的自发放電(diàn)，而该效应可(kě)被刺突蛋白的S1结构域或NRP-1抑制剂EG00229所阻断。进一步的蛋白结构分(fēn)析显示，VEGF-A和刺突蛋白在NRP-1上存在共同结合位点，因此二者可(kě)能(néng)竞争与NRP-1的结合。那么刺突蛋白是否可(kě)以通过竞争抑制VEGF-A/NRP-1信号而影响痛行為(wèi)呢(ne)?

研究人员分(fēn)别向大鼠后足注射PBS、VEGF-A、VEGF-A+刺突蛋白或VEFG-A+EG0029，发现注射VEGF-A会降低大鼠机械缩足阈值，缩短热痛阈，发挥致痛作用(yòng)。而当刺突蛋白或EG00229与VEGF-A混合注射时，可(kě)以阻断VEGF-A的上述效应，表明刺突蛋白可(kě)以发挥与NRP-1抑制剂类似的作用(yòng)，阻断VEGF-A/NRP-1信号通路的致痛作用(yòng)。

為(wèi)进一步了解VEGF-A敏化伤害性感受神经元的机制，研究人员通过全细胞膜片钳记录发现VEGF-A可(kě)显著增加神经元的Na+和Ca2+電(diàn)流，提高胶状质神经元自发兴奋性突触后電(diàn)流(spontaneous excitatory post synaptic current,sEPSC)的频率，即增强背根向脊髓背角神经元的兴奋性突触传递。

上述效应可(kě)以被刺突蛋白或NRP-1抑制剂共同孵育所阻断。这些结果表明刺突蛋白可(kě)干扰VEGF-A/NRP-1信号通路对下游离子通道的效应，从而抑制VEGF-A对DRG神经元的敏化作用(yòng)。最后研究人员证明，在慢性病理(lǐ)痛的保留神经损伤(spared nerve injury,SNI)模型中，VEGF-A刺激可(kě)以引起其受體(tǐ)VGFR2(epidermal growth factor receptor 2)Y1175位点的磷酸化，而鞘内注射刺突蛋白可(kě)以降低VEGFR2-Y1175磷酸化，且剂量依赖性地升高缩足阈值，发挥镇痛作用(yòng)。

综上所述，该研究提示新(xīn)冠肺炎病人體(tǐ)内普遍升高的VEGF-A，可(kě)作用(yòng)于NRP-1，通过细胞内的一系列级联反应，升高Na+通道和Ca2+通道活性，引起伤害性感受神经元敏化，进而加剧疼痛。但一些SARS-CoV-2感染者由于刺突蛋白与VEGF-A竞争NRP-1，沉默VEGF-A/NRP-1通路引起的致痛作用(yòng)，由此参与无症状隐性感染的形成。

来源：Moutal A,姜金艳.新(xīn)冠病毒SARS-CoV-2刺突蛋白通过镇痛促进隐性感染[J].中國(guó)疼痛医學(xué)杂志(zhì),2021,27(06):428.