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惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)临床病程较長(cháng),通常无法治愈,疾病进展缓慢,包括滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等亚型。利妥昔单抗时代,iNHL预后已获显著改善;奥妥珠单抗的诞生,显著降低了患者早期复发和淋巴瘤组织學(xué)转化风险;苯达莫司汀联合奥妥珠单抗(GB)方案凭借良好的疗效和安全性已成為(wèi)iNHL國(guó)内外指南的推荐方案。用(yòng)数据说话第四期聚焦iNHL的治疗方案演变,以及GB方案在iNHL中的应用(yòng),以飨读者。
重点内容
1、利妥昔单抗是iNHL的治疗基石,奥妥珠单抗诞生后进一步降低了iNHL疾病早期复发/进展和组织學(xué)转化风险,GB方案亦获國(guó)内外权威指南的重磅推荐。
2、GB方案在iNHL的治疗探索中展现出良好的疗效优势:
GALLIUM研究显示,G-chemo组较R-chemo组早期复发风险降低46%,组织學(xué)转化发生率分(fēn)别為(wèi)2.5% vs. 4.2%;GB方案一線(xiàn)治疗FL的3年PFS率為(wèi)G-chemo各亚组中最高,达84%。
一项2022年发表于《Blood Cancer J》(IF:12.8)的Meta分(fēn)析显示,对比其他(tā)10种FL一線(xiàn)免疫化疗方案,GB方案的PFS最佳,成為(wèi)最佳治疗的概率 (PbBT) 达72%。
GADOLIN研究显示,在利妥昔单抗难治性iNHL人群中,GB组mPFS為(wèi)25.8个月,与苯达莫司汀单药治疗相比,疾病进展风险降低43%;在FL人群中,GB组mPFS达25.3个月。
GIBB研究显示,GB方案一線(xiàn)治疗CLL的ORR达89%,MRD阴性中位持续时间达28.9个月;2年PFS率达86%。
GREEN研究显示,GB方案治疗初治CLL和R/R CLL的mPFS分(fēn)别為(wèi)58个月和28.6个月。
3、GB方案剂量推荐:奥妥珠单抗第1周期-d1,8,15-1000mg固定剂量输注,苯达莫司汀每天90mg/m2,第1、2天用(yòng)药,每28d為(wèi)1个周期。若发生AE,可(kě)根据具體(tǐ)情况进行调整。
G-based较R-based降低iNHL早期复发和组织學(xué)转化风险,GB方案获指南重磅推荐
利妥昔单抗作為(wèi)淋巴瘤领域的里程碑药物(wù),1996年上市后因显著延長(cháng)患者生存,成為(wèi)了國(guó)内外指南推荐的标准治疗方案,但R-based治疗后仍面临早期复发且多(duō)次复发、具有(yǒu)转化為(wèi)侵袭性淋巴瘤的风险、化疗耐受性差等问题。可(kě)克服利妥昔单抗耐药机制或应答(dá)不足的II型人源化抗CD20单抗奥妥珠单抗诞生后,iNHL的治疗从利妥昔单抗时代进入奥妥珠单抗时代。与R-based相比,G-based显著降低患者疾病早期复发/进展和组织學(xué)转化风险1,2,3。
早已在1993年于德國(guó)上市的、兼具烷化剂和抗代謝(xiè)双功能(néng)的氮芥衍生物(wù)原研苯达莫司汀,凭借独特的化學(xué)结构及作用(yòng)机制,成為(wèi)iNHL经典化疗选择,且其与利妥昔单抗/奥妥珠单抗的联合治疗方案较R-CHOP等多(duō)药化疗方案,疗效显著提升,疾病复发率降低,且骨髓抑制和脱发等不良反应亦显著降低1,4。GB方案作為(wèi)iNHL治疗选择之一,无进展生存期(PFS)获益较R-CHOP等方案更优,且耐受性良好,目前已成為(wèi)國(guó)内外权威指南重磅推荐方案,用(yòng)于FL、MZL和CLL等iNHL。
与G/R-CHOP相比,GB方案显著延長(cháng)PFS
对于FL等iNHL的一線(xiàn)治疗,GALLIUM研究显示,G-based较R-based显著降低患者疾病复发/进展或死亡、早期复发和淋巴瘤组织學(xué)转化风险,且GB方案作為(wèi)G-based的可(kě)选方案,PFS获益在各亚组中最佳:
GALLIUM研究是一项全球多(duō)中心、随机、对照,III期临床研究,共纳入了1401例iNHL患者,其中包括1202例初治FL患者,旨在评价G-chemo vs. R-chemo一線(xiàn)治疗iNHL患者的疗效和安全性,主要研究终点為(wèi)PFS。此研究中接受苯达莫司汀治疗患者共686例,GB组345例患者,BR组341例患者1。
随访41.4个月,与R-chemo相比,G-chemo组一線(xiàn)治疗FL的PFS显著改善,3年PFS率分(fēn)别為(wèi)82% vs. 75%(P=0.0016),复发/进展或死亡风险降低32%5;G-chemo组较R-chemo组早期复发风险降低46%,一線(xiàn)免疫化疗后24个月内出现疾病进展(POD24)累计发生率分(fēn)别為(wèi)9% vs. 16%,G-chemo组发生组织學(xué)转化的风险亦较R-chemo组更低,组织學(xué)转化发生率分(fēn)别為(wèi)2.5% vs. 4.2%,两者相差1.68倍(图1)1,6。
图1. GALLIUM研究:G-chemo vs. R-chemo 发生POD24和组织學(xué)转化情况
在亚组分(fēn)析中,与BR组相比,GB组PFS显著改善,3年PFS率分(fēn)别為(wèi)84% vs. 76%(P=0.0062),复发/进展或死亡风险降低37%(图2),表明GB方案治疗获益具有(yǒu)持续性5。此外,GB组的3年PFS率為(wèi)G-chemo各亚组中最高(图3)。
图2. GALLIUM研究:GB vs. BR的PFS情况
图3. GALLIUM研究:各亚组PFS情况
对于FL一線(xiàn)治疗,一项Meta分(fēn)析发现,在R-CHOP、R-CVP等11种方案中,GB方案可(kě)提供最佳的PFS7:
此项Meta分(fēn)析纳入7项随机对照研究(FOLL05、PRIMA、StiL NHL1、BRIGHT、StiL NHL7、GALLIUM和RELEVANCENHL7、GALLIUM和RELEVANCE试验),共4557例初治FL患者,在11种不同免疫化疗和维持治疗方案间比较了PFS,以确定具有(yǒu)优势疗效的方案。
GB方案序贯奥妥珠单抗维持治疗被确定為(wèi)可(kě)实现最佳PFS的方案(与GB相比,HR=0.41[95% BCI 0.26–0.76]),累积排名曲線(xiàn)下面积(SUCRA)為(wèi)0.97,最佳治疗的概率(PbBT)為(wèi)72%,后验排名分(fēn)布(PoRa)為(wèi)1(95% BCI 1–3),其次為(wèi)BR方案序贯4个周期利妥昔单抗维持治疗和BR方案序贯1个周期利妥昔单抗维持治疗(表1)。
表1. 按PFS获益排名的免疫化疗方案
对于利妥昔单抗难治性iNHL患者的治疗,GADOLIN研究发现,与苯达莫司汀单药相比,GB方案显著延長(cháng)总人群PFS;且显著降低了FL患者疾病进展风险和死亡风险,延長(cháng)FL至下次治疗时间(TTNT)8,9:
GADOLIN研究是一项开放标签、随机化、多(duō)中心III期临床研究,纳入欧洲、亚洲和北美地區(qū)的413例利妥昔单抗难治性iNHL患者,其中包括335例FL患者。所有(yǒu)患者按1:1随机分(fēn)组,分(fēn)别接受GB方案或苯达莫司汀单药治疗。主要终点為(wèi)PFS。
在总人群中,GB组治疗利妥昔单抗难治性iNHL患者mPFS為(wèi)25.8个月,与苯达莫司汀单药治疗相比,疾病进展风险降低43%9。
在FL患者中,GB组mPFS达25.3个月,mOS未达到,TTNT达33.6个月(图4)8。
图4. GADOLIN研究:FL人群疗效结果
在安全性方面,GB方案耐受性良好,与苯达莫司汀单药安全性相当,未出现新(xīn)的安全性信号(图5)9。
图5. GADOLIN研究:安全性情况
对于初治CLL的治疗,GIBB研究显示,GB方案可(kě)带来深度且持久的缓解,并延長(cháng)生存期,持续改善患者疾病症状和生活质量10:
GIBB研究是一项单臂、多(duō)中心、II期研究,共纳入102例初治CLL患者,旨在评估GB方案在这一人群中的疗效及安全性。
中位随访34.3个月,患者总缓解率(ORR)為(wèi)89%,完全缓解(CR)率為(wèi)50%;外周血和骨髓MRD阴性率分(fēn)别為(wèi)45%和59%,MRD阴性中位持续时间达28.9个月(图6)。mPFS為(wèi)35.5个月,2年PFS率為(wèi)86%;mOS未达到,2年OS率為(wèi)97%;中位缓解持续时间(mDOR)未达到。
图6. GIBB研究:缓解情况
GB方案还可(kě)改善初治CLL患者生活质量和疾病症状,患者社会角色功能(néng)在诱导治疗结束后持续改善;情绪功能(néng)(即整體(tǐ)心理(lǐ)健康)在随访9个月和27个月时显著改善;诱导治疗结束后,患者疲劳状态和疾病症状显著改善,并在多(duō)个随访阶段同样观察到失眠的临床改善(图7)11。
图7. GIBB研究:生活质量和疾病症状改善情况
对于初治和R/R CLL的治疗,GREEN研究显示,与奥妥珠单抗单药治疗相比,GB方案可(kě)带来更多(duō)生存获益12:
GREEN研究是一项非随机、四队列、开放标签、國(guó)际化、多(duō)中心IIIb期安全性研究,纳入971例初治和R/R CLL患者,接受GB方案或奥妥珠单抗单药治疗,旨在对两种方案的安全性和疗效,以及预后生物(wù)标志(zhì)物(wù)在中的潜在价值进行评估。
奥妥珠单抗单药用(yòng)于初治CLL和R/R CLL患者的mPFS分(fēn)别為(wèi)30.2个月和17.6个月,3年OS率分(fēn)别為(wèi)86%和69% ,而GB方案用(yòng)于初治及R/R CLL患者的mPFS分(fēn)别為(wèi)58个月和28.6个月,3年OS率分(fēn)别為(wèi)90%和74%(图8)。
图8. GREEN研究:生存结局
根据不同不良反应,适时调整苯达莫司汀剂量至60mg/m2
苯达莫司汀治疗淋巴瘤中國(guó)专家共识(2020年版)中指出:苯达莫司汀的推荐起始剂量為(wèi)每天90 mg/m2,第1、2天用(yòng)药,每28 d為(wèi)1个周期。如果不能(néng)耐受该剂量,推荐后续剂量降至每天70 mg/m2,或根据患者具體(tǐ)情况酌情调整。推荐总疗程数為(wèi)4~6个周期13。2023版CSCO指南推荐奥妥珠单抗治疗FL的标准使用(yòng)方式為(wèi)第1周期的第1、8和15天静脉输注1000mg,第2-6天或2-8个周期每周期的第1天给药:6个周期,每个周期28天,与苯达莫司汀联合给药。苯达莫司汀的给药剂量与上述共识一致14。
在使用(yòng)含苯达莫司汀方案时应额外注意的是,当出现不良反应时,则需要根据说明书或指南调整苯达莫司汀的剂量14,15:
剂量延迟、剂量调整以及重新(xīn)开始治疗:若出现3级血液學(xué)毒性或具有(yǒu)临床意义的≥2级非血液學(xué)毒性事件,则应延迟本品给药。一旦非血液學(xué)毒性恢复至≤1级的水平和/或血细胞计数改善(嗜中性粒细胞绝对计数[ANC]≥1×109/L,血小(xiǎo)板计数≥75×109/L),经治疗医生决定可(kě)重新(xīn)使用(yòng)苯达莫司汀,但可(kě)能(néng)有(yǒu)需要减少剂量。
出现血液學(xué)毒性时的剂量调整:发生≥3级毒性时,减少各周期第1和2天的剂量至90mg/m2;若减量后再次出现≥3级毒性,减少各周期第1和2天的剂量至60mg/m2。
出现非血液學(xué)毒性时的剂量调整:发生≥3级或以上毒性,或2级感染时,减少各周期第1和2天的剂量至90mg/m2;若减量后再次出现≥3级毒性,或2级感染,减少各周期第1和2天的剂量至60mg/m2。
力足以扶颠持危,器足以致遠(yuǎn)任重。独特的机制优势,良好的疗效证据,支持GB方案作為(wèi)了抗击iNHL的有(yǒu)力武器,在奥妥珠单抗时代作為(wèi)iNHL治疗新(xīn)标准惠及更多(duō)患者。让我们期待第五期的到来,一起深入解读苯达莫司汀联合方案在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的应用(yòng)及优势!
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GB方案:奥妥珠单抗+苯达莫司汀;BR方案:利妥昔单抗+苯达莫司汀;
R-CHOP方案:利妥昔单抗+环磷酰胺+多(duō)柔比星+長(cháng)春新(xīn)碱+泼尼松;R-CVP方案:利妥昔单抗+环磷酰胺+長(cháng)春新(xīn)碱+泼尼松
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