惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)临床病程较長(cháng)，通常无法治愈，疾病进展缓慢，包括滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等亚型。利妥昔单抗时代，iNHL预后已获显著改善;奥妥珠单抗的诞生，显著降低了患者早期复发和淋巴瘤组织學(xué)转化风险;苯达莫司汀联合奥妥珠单抗(GB)方案凭借良好的疗效和安全性已成為(wèi)iNHL國(guó)内外指南的推荐方案。用(yòng)数据说话第四期聚焦iNHL的治疗方案演变，以及GB方案在iNHL中的应用(yòng)，以飨读者。

重点内容

1、利妥昔单抗是iNHL的治疗基石，奥妥珠单抗诞生后进一步降低了iNHL疾病早期复发/进展和组织學(xué)转化风险，GB方案亦获國(guó)内外权威指南的重磅推荐。

2、GB方案在iNHL的治疗探索中展现出良好的疗效优势：

GALLIUM研究显示，G-chemo组较R-chemo组早期复发风险降低46%，组织學(xué)转化发生率分(fēn)别為(wèi)2.5% vs. 4.2%;GB方案一線(xiàn)治疗FL的3年PFS率為(wèi)G-chemo各亚组中最高，达84%。

一项2022年发表于《Blood Cancer J》(IF：12.8)的Meta分(fēn)析显示，对比其他(tā)10种FL一線(xiàn)免疫化疗方案，GB方案的PFS最佳，成為(wèi)最佳治疗的概率 (PbBT) 达72%。

GADOLIN研究显示，在利妥昔单抗难治性iNHL人群中，GB组mPFS為(wèi)25.8个月，与苯达莫司汀单药治疗相比，疾病进展风险降低43%;在FL人群中，GB组mPFS达25.3个月。

GIBB研究显示，GB方案一線(xiàn)治疗CLL的ORR达89%，MRD阴性中位持续时间达28.9个月;2年PFS率达86%。

GREEN研究显示，GB方案治疗初治CLL和R/R CLL的mPFS分(fēn)别為(wèi)58个月和28.6个月。

3、GB方案剂量推荐：奥妥珠单抗第1周期-d1,8,15-1000mg固定剂量输注，苯达莫司汀每天90mg/m2，第1、2天用(yòng)药，每28d為(wèi)1个周期。若发生AE，可(kě)根据具體(tǐ)情况进行调整。

G-based较R-based降低iNHL早期复发和组织學(xué)转化风险，GB方案获指南重磅推荐

利妥昔单抗作為(wèi)淋巴瘤领域的里程碑药物(wù)，1996年上市后因显著延長(cháng)患者生存，成為(wèi)了國(guó)内外指南推荐的标准治疗方案，但R-based治疗后仍面临早期复发且多(duō)次复发、具有(yǒu)转化為(wèi)侵袭性淋巴瘤的风险、化疗耐受性差等问题。可(kě)克服利妥昔单抗耐药机制或应答(dá)不足的II型人源化抗CD20单抗奥妥珠单抗诞生后，iNHL的治疗从利妥昔单抗时代进入奥妥珠单抗时代。与R-based相比，G-based显著降低患者疾病早期复发/进展和组织學(xué)转化风险1，2，3。

早已在1993年于德國(guó)上市的、兼具烷化剂和抗代謝(xiè)双功能(néng)的氮芥衍生物(wù)原研苯达莫司汀，凭借独特的化學(xué)结构及作用(yòng)机制，成為(wèi)iNHL经典化疗选择，且其与利妥昔单抗/奥妥珠单抗的联合治疗方案较R-CHOP等多(duō)药化疗方案，疗效显著提升，疾病复发率降低，且骨髓抑制和脱发等不良反应亦显著降低1，4。GB方案作為(wèi)iNHL治疗选择之一，无进展生存期(PFS)获益较R-CHOP等方案更优，且耐受性良好，目前已成為(wèi)國(guó)内外权威指南重磅推荐方案，用(yòng)于FL、MZL和CLL等iNHL。

与G/R-CHOP相比，GB方案显著延長(cháng)PFS

对于FL等iNHL的一線(xiàn)治疗，GALLIUM研究显示，G-based较R-based显著降低患者疾病复发/进展或死亡、早期复发和淋巴瘤组织學(xué)转化风险，且GB方案作為(wèi)G-based的可(kě)选方案，PFS获益在各亚组中最佳：

GALLIUM研究是一项全球多(duō)中心、随机、对照，III期临床研究，共纳入了1401例iNHL患者，其中包括1202例初治FL患者，旨在评价G-chemo vs. R-chemo一線(xiàn)治疗iNHL患者的疗效和安全性，主要研究终点為(wèi)PFS。此研究中接受苯达莫司汀治疗患者共686例，GB组345例患者，BR组341例患者1。

随访41.4个月，与R-chemo相比，G-chemo组一線(xiàn)治疗FL的PFS显著改善，3年PFS率分(fēn)别為(wèi)82% vs. 75%(P=0.0016)，复发/进展或死亡风险降低32%5;G-chemo组较R-chemo组早期复发风险降低46%，一線(xiàn)免疫化疗后24个月内出现疾病进展(POD24)累计发生率分(fēn)别為(wèi)9% vs. 16%，G-chemo组发生组织學(xué)转化的风险亦较R-chemo组更低，组织學(xué)转化发生率分(fēn)别為(wèi)2.5% vs. 4.2%，两者相差1.68倍(图1)1，6。

图1. GALLIUM研究：G-chemo vs. R-chemo 发生POD24和组织學(xué)转化情况

在亚组分(fēn)析中，与BR组相比，GB组PFS显著改善，3年PFS率分(fēn)别為(wèi)84% vs. 76%(P=0.0062)，复发/进展或死亡风险降低37%(图2)，表明GB方案治疗获益具有(yǒu)持续性5。此外，GB组的3年PFS率為(wèi)G-chemo各亚组中最高(图3)。

图2. GALLIUM研究：GB vs. BR的PFS情况

图3. GALLIUM研究：各亚组PFS情况

对于FL一線(xiàn)治疗，一项Meta分(fēn)析发现，在R-CHOP、R-CVP等11种方案中，GB方案可(kě)提供最佳的PFS7：

此项Meta分(fēn)析纳入7项随机对照研究(FOLL05、PRIMA、StiL NHL1、BRIGHT、StiL NHL7、GALLIUM和RELEVANCENHL7、GALLIUM和RELEVANCE试验)，共4557例初治FL患者，在11种不同免疫化疗和维持治疗方案间比较了PFS，以确定具有(yǒu)优势疗效的方案。

GB方案序贯奥妥珠单抗维持治疗被确定為(wèi)可(kě)实现最佳PFS的方案(与GB相比，HR=0.41[95% BCI 0.26–0.76])，累积排名曲線(xiàn)下面积(SUCRA)為(wèi)0.97，最佳治疗的概率(PbBT)為(wèi)72%，后验排名分(fēn)布(PoRa)為(wèi)1(95% BCI 1–3)，其次為(wèi)BR方案序贯4个周期利妥昔单抗维持治疗和BR方案序贯1个周期利妥昔单抗维持治疗(表1)。

表1. 按PFS获益排名的免疫化疗方案

对于利妥昔单抗难治性iNHL患者的治疗，GADOLIN研究发现，与苯达莫司汀单药相比，GB方案显著延長(cháng)总人群PFS;且显著降低了FL患者疾病进展风险和死亡风险，延長(cháng)FL至下次治疗时间(TTNT)8，9：

GADOLIN研究是一项开放标签、随机化、多(duō)中心III期临床研究，纳入欧洲、亚洲和北美地區(qū)的413例利妥昔单抗难治性iNHL患者，其中包括335例FL患者。所有(yǒu)患者按1:1随机分(fēn)组，分(fēn)别接受GB方案或苯达莫司汀单药治疗。主要终点為(wèi)PFS。

在总人群中，GB组治疗利妥昔单抗难治性iNHL患者mPFS為(wèi)25.8个月，与苯达莫司汀单药治疗相比，疾病进展风险降低43%9。

在FL患者中，GB组mPFS达25.3个月，mOS未达到，TTNT达33.6个月(图4)8。

图4. GADOLIN研究：FL人群疗效结果

在安全性方面，GB方案耐受性良好，与苯达莫司汀单药安全性相当，未出现新(xīn)的安全性信号(图5)9。

图5. GADOLIN研究：安全性情况

对于初治CLL的治疗，GIBB研究显示，GB方案可(kě)带来深度且持久的缓解，并延長(cháng)生存期，持续改善患者疾病症状和生活质量10：

GIBB研究是一项单臂、多(duō)中心、II期研究，共纳入102例初治CLL患者，旨在评估GB方案在这一人群中的疗效及安全性。

中位随访34.3个月，患者总缓解率(ORR)為(wèi)89%，完全缓解(CR)率為(wèi)50%;外周血和骨髓MRD阴性率分(fēn)别為(wèi)45%和59%，MRD阴性中位持续时间达28.9个月(图6)。mPFS為(wèi)35.5个月，2年PFS率為(wèi)86%;mOS未达到，2年OS率為(wèi)97%;中位缓解持续时间(mDOR)未达到。

图6. GIBB研究：缓解情况

GB方案还可(kě)改善初治CLL患者生活质量和疾病症状，患者社会角色功能(néng)在诱导治疗结束后持续改善;情绪功能(néng)(即整體(tǐ)心理(lǐ)健康)在随访9个月和27个月时显著改善;诱导治疗结束后，患者疲劳状态和疾病症状显著改善，并在多(duō)个随访阶段同样观察到失眠的临床改善(图7)11。

图7. GIBB研究：生活质量和疾病症状改善情况

对于初治和R/R CLL的治疗，GREEN研究显示，与奥妥珠单抗单药治疗相比，GB方案可(kě)带来更多(duō)生存获益12：

GREEN研究是一项非随机、四队列、开放标签、國(guó)际化、多(duō)中心IIIb期安全性研究，纳入971例初治和R/R CLL患者，接受GB方案或奥妥珠单抗单药治疗，旨在对两种方案的安全性和疗效，以及预后生物(wù)标志(zhì)物(wù)在中的潜在价值进行评估。

奥妥珠单抗单药用(yòng)于初治CLL和R/R CLL患者的mPFS分(fēn)别為(wèi)30.2个月和17.6个月，3年OS率分(fēn)别為(wèi)86%和69% ，而GB方案用(yòng)于初治及R/R CLL患者的mPFS分(fēn)别為(wèi)58个月和28.6个月，3年OS率分(fēn)别為(wèi)90%和74%(图8)。

图8. GREEN研究：生存结局

根据不同不良反应，适时调整苯达莫司汀剂量至60mg/m2

苯达莫司汀治疗淋巴瘤中國(guó)专家共识(2020年版)中指出：苯达莫司汀的推荐起始剂量為(wèi)每天90 mg/m2，第1、2天用(yòng)药，每28 d為(wèi)1个周期。如果不能(néng)耐受该剂量，推荐后续剂量降至每天70 mg/m2，或根据患者具體(tǐ)情况酌情调整。推荐总疗程数為(wèi)4~6个周期13。2023版CSCO指南推荐奥妥珠单抗治疗FL的标准使用(yòng)方式為(wèi)第1周期的第1、8和15天静脉输注1000mg，第2-6天或2-8个周期每周期的第1天给药：6个周期，每个周期28天，与苯达莫司汀联合给药。苯达莫司汀的给药剂量与上述共识一致14。

在使用(yòng)含苯达莫司汀方案时应额外注意的是，当出现不良反应时，则需要根据说明书或指南调整苯达莫司汀的剂量14,15：

剂量延迟、剂量调整以及重新(xīn)开始治疗：若出现3级血液學(xué)毒性或具有(yǒu)临床意义的≥2级非血液學(xué)毒性事件，则应延迟本品给药。一旦非血液學(xué)毒性恢复至≤1级的水平和/或血细胞计数改善(嗜中性粒细胞绝对计数[ANC]≥1×109/L，血小(xiǎo)板计数≥75×109/L)，经治疗医生决定可(kě)重新(xīn)使用(yòng)苯达莫司汀，但可(kě)能(néng)有(yǒu)需要减少剂量。

出现血液學(xué)毒性时的剂量调整：发生≥3级毒性时，减少各周期第1和2天的剂量至90mg/m2;若减量后再次出现≥3级毒性，减少各周期第1和2天的剂量至60mg/m2。

出现非血液學(xué)毒性时的剂量调整：发生≥3级或以上毒性，或2级感染时，减少各周期第1和2天的剂量至90mg/m2;若减量后再次出现≥3级毒性，或2级感染，减少各周期第1和2天的剂量至60mg/m2。

力足以扶颠持危，器足以致遠(yuǎn)任重。独特的机制优势，良好的疗效证据，支持GB方案作為(wèi)了抗击iNHL的有(yǒu)力武器，在奥妥珠单抗时代作為(wèi)iNHL治疗新(xīn)标准惠及更多(duō)患者。让我们期待第五期的到来，一起深入解读苯达莫司汀联合方案在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的应用(yòng)及优势!

* GB方案：奥妥珠单抗+苯达莫司汀;BR方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀;
R-CHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多(duō)柔比星+長(cháng)春新(xīn)碱+泼尼松;R-CVP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+長(cháng)春新(xīn)碱+泼尼松